Альтернативный путь активации комплемента. По альтернативному (необходимым, пропердиновый) путем активация комплемента начинается с активации СЗ-компонента без участия комплексов АГ-АТ и компонентов С1, 2
, 4 (см. рис. 20, б). Этот путь инициируется веществами и факторами, которые могут фиксировать СЗ-конвертазу (СЗЬВЬ) и активировать СЗ-компонент при наличии пропердина без привлечения ранних компонентов С1, С2, С4. Это некоторые вещества клеточной поверхности бактерий (глюкан, зимозан, мурамил-пептид, полицукриды, ЛПЦ), полицукриды растительного происхождения, некоторые вещества на вирусных частицах, инфицированных вирусом клетках, опухолевых клетках, паразитах, комплексы АГ-АТ IgA и IgE (не имеющих эффекторных центров в C1q), агрегированные IgG и комплексы F ) 2-фрагментов антител с антигеном, эритроциты кроликов (но не других животных), патогенные белки (нефротический фактор), яд кобры.
Одним из условий инициирования альтернативного пути активаций комплемену является возникновение активированного СЗ, т.е. СЗЬ-компонента появляется постоянно в небольшом количестве результате расщепления СЗ протеолитическими ферментами, циркулирующие в крови, или через спонтанный гидролиз тиоефирного связи в молекуле СО, которая временно может иметь развернутую конфигурацию. При этом происходит взаимодействие тиоефирного связи с водой, что приводит гидролиз связи и стабилизацию развернутой конформации. В результате этого происходит спонтанная активация СЗ с образованием незначительного количества активной СЗЬ-образной соединения - СЗ (Н2О), которая может запускать активацию комплемента. При наличии ионов магния до СЗ (Н2О)-компонента, который может находиться в жидкостной фазе или быть фиксированным на поверхности клеток, присоединяется фактор В и образуется комплекс СЗ (Н2О) В.
Фактор В (проактиватор СЗ) - это одноцепная ß-глобулинов сериновых протеаз. У человека он кодируется геном в 6-й хромосоме, который тесно связан с геном для компонента комплемента С2. По размеру, строению, естественным субстратом (СЗ) и механизмом действия сам фактор В подобный С2-компонента. В результате связывания фактора В с СЗ (Н О)-комплексом участок молекулы фактора В обнажается, в результате чего становится доступной для протеолитического действия фактора D.
Фактор D - это одноцепочечной гликопротеин с серин-естеразною активностью; в сыворотке он может циркулировать в неактивном и активном состоянии и активироваться под действием трипсиноподибних ферментов лейкоцитов и пропердина. В результате протеолитического действия фактора D от фактора В в составе комплекса СЗ (Н2О) В отделяется фактор Ва, а в комплексе остается ВЬ-фактор. Вновь бимолекулярный комплекс СЗ (Н2О) ВЬ действует как СЗ-конвертаза и фиксируется на углеводных структурах клеточной поверхности. Ферментативная активность комплекса СЗ (Н2О) ВЬ обусловлена ВЬ-компонентом. СЗ (Н2О) ВЬ образуется в незначительном количестве, однако инициирует фазу амплификации путем расщепления СЗ и образования СЗЬ, который после присоединения ВЬ формирует комплекс СЗЬВЬ. Под действием на СЗ комплекса СЗЬВЬ (СЗ-конвертазы) ускоряется образование СЗЬ-компонента. В растворе комплекс СЗЬВЬ быстро инактивируется фактором Н (он вытесняет ВЬ из комплекса) и фактором I, расщепляет а-цепь СЗ-компонента. Основным фактором, который стабилизирует СЗЬВЬ-комплекс, является пропердин (Р). При наличии пропердина составления этого комплекса ускоряется, а после присоединения он защищает его от воздействия фактора Н. Защищают также комплекс ЬВЬ от инактивации фактором Н расположены на поверхности бактериальных клеток липополицукриды, полицукридни токсины, зимозан и другие структуры. Пропердин способен связываться со структурами клеточной мембраны и способствовать фиксации на ней СЗ-конвертазы. При фиксации избытка СЗЬ-компонентов образуются комплексы Р С пВЬ, которые являются С5-конвертазу альтернативного пути активации комплемента. Ферментативная активность С5-конвертазу связана с фрагментом ВЬ. СЗ-и С5-конвертазы альтернативного пути активации комплемента расщепляют компоненты комплемента СЗ и С5, в результате чего образуются биологически активные вещества, которые по своей функции одинаковы как для классического, так и для альтернативного путей активации комплемента. Конечный этап альтернативного пути активации комплемента - образование мембраноатакуючого комплекса МАК-С56789.
Реляция активации комплемента. На разных этапах активации комплемента в ней участвуют различные регулирующие факторы (табл. 8). Определенную роль в регуляции играет то, что все компоненты комплемента содержатся в крови в виде неактивных предшественников, которые способны активироваться только при наличии соответствующих субстратов, а также высокая лабильность и короткоживучисть активированных компонентов и комплексов комплемента. Кроме того, в плазме крови и на клеточных мембранах существует несколько факторов, которые регулируют активность многих компонентов инактиватор C4b/C3b, или фактор И, подавляет образование С3-конвертазы путем преобразования С3Ь на иС3Ь, не может участвовать в последующих этапах активации комплемента. На мембране клеток фактор и расщепляет С4Ь, а в жидкостной фазе он может расщеплять С4Ь только при наличии С4Ь-связующих белков С4Ьр. После присоединения к С3-конвертазы (С4Ь2а) Ьр способствует ее диссоциации. В процессе активации комплемента образуется ряд анафилатоксин (С4а, С3А, С5а), которые могут вызывать каталитические процессы. Они инактивируются карбоксипептидазы N результате отщепления от С-конца аргиназы. При этом лишь в С5а сохраняется Хемотаксические активность. При активации комплемента альтернативным путем фактор Н инициирует диссоциацию комплекса С3ЬВЬ отщеплением ВЬ-компонента, а также кофактором фактора И при расщеплении a-цепи С3. Важную роль в ограничении активности мембраноатакуючого комплекса в жидкостной фазе играет S-белок, который при присоединении к С567 тормозит его способность проникать в двойной липидный слой и участвовать в формировании структуры мембранного канала.
Выявлены обратная связь в регуляции синтеза С3-компонента комплемента продуктами его распада. Такой механизм регуляции активности комплемента особенно важно при хронических заболеваниях, в условиях повышенной активации комплемента. Одним из важных способов регуляции активности комплемента является действие имуноконглютинив, т.е. аутоантител к скрытым детерминант комплемента, которые обнажаются только в процессе их активации.