Фосфатидилинозитола-3-киназа (РИ3-киназа) состоит из двух субъединиц - регуляторной р85 и каталитической р 110. Регуляторная субъединица содержит несколько доменов, участвующих в белок-белковых взаимодействиях:
Sffi-домен, два SН2-домены и два участка, богатые остатки пролина. Эти __ домены связываются со многими Следует добавить, что существуют и другие пути активации каскада МАР-киназ, например с помощью протеинкиназы С (см. рис. 74).
Процессы реорганизации цитоскелета. Цитоскелет участвует в регуляции процессов внутриклеточного перемещения белковых молекул и мембранных везикул. Он также регулирует форму и подвижность клетки, формирует выпячивание и инвагинации мембраны, обусловливает формирование ендоцитозних везикул и поглощения рецепторов. Существует сложная система белков, которые контролируют процессы реорганизации цитоскелета в клетке. Функционирования этих белков регулируется процессами, сопровождающими передачи сигнала внутрь клетки. В регуляции процессов полимеризации актина участвуют как продукты фосфатидилинозитидного пути, так и ионы кальция. Важную функцию в регуляции реорганизации цитоскелета выполняют g-белки, в частности ГТФазы семьи Rho. Итак, благодаря связи с мембранными рецепторами цитоскелет может регулировать форму клетки, положение рецепторов на мембране, их олигомеризации (кепинг), а также продолжительность «жизни» рецепторов на мембране.
Считают, что некоторые молекулы, которые передают сигнал от рецепторов, в частности киназы Src-семьи, а также молекулы, несущие РН-домены, ассоциированные с липидными островками с цитоплазматической части мембраны. После перекрестного связывания рецепторов с антигеном на поверхности клетки липидные плотики собираются вместе, образуя участок, необходимый для прохождения сигнала в клетку. В такой липидной участке кроме рецепторов находятся заякореного, например, с помощью остатков миристиновой кислоты ферменты, способные передавать сигнал, а также предшественники вторичных мессенджеров - фосфатидилінозитолдифосфати и их метаболиты. Итак, агрегация рецепторов на поверхности клетки приводит к тому, что с цитоплазматического стороны мембраны собираются ферменты, необходимые для передачи сигнала.
Активация транскрипционных факторов. Все рассмотренные сигнальные пути ведут к активации определенных транскрипционных факторов и экспрессии определенных генов в клетке. То, какие транскрипционные факторы и в каком соотношении активируются в ответ на стимуляцию рецепторов, определяет дальнейшую судьбу клетки.
Для активации лимфоцитов необходимо, чтобы в результате стимуляции рецепторов активация крайней мере три главных транскрипционных фактора - NF-AT (от англ. Nuclear factor oJ activated T-cells - ядерный фактор активированных Т-клеток), NF-кВ (от англ. Nuclear factorfor к-chain expression in B-cells - ядерный фактор, необходимый для экспрессии к-цепи иммуноглобулинов в В-клитинахх) и АР-1.
NF-AT активируется в конце фосфатидилинозтидного пути вследствие воздействия на него фосфатазы кальциневрина, NF-кВ - благодаря активации специфической фосфатазой фактора NF-кВ, которая активируется протеинкиназой С, а фактор АР-1 образуется в результате сочетания факторов Fos и Jun, которые активируются в конце различных каскадов МАР-киназ. Эти факторы активируют экспрессию генов, необходимых для перехода клетки в активное состояние, т.е. на начало клеточного цикла. Такими генами является прежде гены цитокинов, их рецепторов и костимуляторних молекул. Цитокины и костимуляторни молекулы необходимы для дальнейшего прохождения клеткой этого цикла - прохождения так называемой точки рестрикции, которая находится примерно в середине G1-фазы клеточного цикла. Прохождения этой точки безвозвратно детерминирует клетку к делению. Главным геном, экспрессия которого активируется вследствие прохождения сигнала от рецепторов клеток, является ген ИЛ-2. ИЛ-2 вызывает дальнейшие процессы активации лимфоцита результате аутокринно действия на рецепторы клетки, которая продуцирует этот интерлейкин. Таким образом, клетка сама себя стимулирует полной активации и прохождения клеточного цикла.
Загрузка...