Например, мыши, у которых были разрушены гены CD40 и CD40L, все-таки могли образовывать плазматические клетки, однако в ответ на введение значительно больших доз антигена.
Было показано, что рецепторы костимуляторних молекул связаны с рядом сигнальных белков, которые активируются при связывании лигандов с этими рецепторами. Вероятно, во время агрегации корецепторов в зоне контакта клеток происходит их фосфорилирования мембраносвязанных киназами Src-семьи, формирует сайты связывания для различных сигнальных молекул: больших адапторной белков, РИ-3-киназы, а также фактора Vav, который активирует маленькие ГТФазы Rho и Ras. Итак, костмуляторни рецепторы увеличивают размеры сигнального комплекса посредством привлечения дополнительных адапторной белков, благодаря чему увеличивается интенсивность передачи сигнала. Кроме того, активация РИ-3-киназа необходима для привлечения к мембране большего количества киназ Тес-семьи, важно для усиления активации фосфолипазы Су. Фактор Vav усиливает каскад МАР-киназ. Важно также, что ГТФазы Rho и Ras могут активировать ФОСФА "тдилщозитол-4-фосфат-5-кщазу (РИР-5К - от англ. Phosphaüdylmositol-4-pliosphate 5-kinase), генерирующей ФИФ2 - субстрат для фосфолипазы Су и РИ- 3-киназу. РИР-5К фосфорилирует предшественник фосфатидилинозитола -дифосфата
- Фосфатидилинозитол'-4-фосфат. Поэтому активация РИР-5К важна для поддержания длительной работы PLC-y и РИ3-киназы.
Некоторые исследователи считают, что роль костимуляторних рецепторов состоит только в увеличении липидных островков вследствие агрегации большего количества мембранных рецепторов. Это приводит к привлечению большего количества киназ Src-семьи в зону контакта клеток и их активации, усиливает сигнал от ВКР и ТКР.
Итак, все известные на сегодня сигнальные пути, связанные со стимуляцией костимуляторних рецепторов, ведут к усилению различных звеньев передачи сигнала от ВКР и ТКР. Однако важно, что сама по себе стимуляция костимуляторних рецепторов не приводит к активации клеток и даже не вызывает заметных изменений в метаболизме этих клеток.
Сигнальная трансдукция от цитокиновых рецепторов. Первым этапом действия цитокинов является связывание со специфическим рецептором на поверхности клетки - мишени. А индукция и передачи сигнала от цитокиновых рецепторов связана с их олигомеризации. Особенностью внутриклеточных доменов цитокиновых рецепторов (прежде рецепторов гемопоэтических цитокинов, которым зависит важная роль в пролиферации клеток иммунной системы, - интерлейкинов 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 15, Г-КСФ, ГМ-КСФ) является отсутствие собственной протеинкиназнои активности. Однако они, как правило, нековаленьто ассоциированные с киназами Jak.
В середине 90-х годов XX в. было предложено относительно простую модель сигнальной трансдукции, которая заключалась в том, что киназы Jak активируются при олигомеризации рецепторов, которая индуцируется после связывания лиганда. После этого они фосфорилирует транскрипционные факторы STAT за "иирозиновимы остатками позволяет молекулам STAT димеризуватися. Димеризации стимулирует их транслокации в ядро, повышает их способность связываться с ДНК и регулировать экспрессию генов. Было показано, что для многих цитокиновых рецепторов (например, к ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-5, ЭПО, КСФ-ГМ) эта базовая модель соответствует действительности.
Позже были открыты альтернативные пути сигнальной трансдукции от цитокиновых рецепторов. Наиболее распространенным является путь сигнальной трансдукции: цитокиновой рецептор / Ras / Raf / Mek / Erk (MAPK-каскад), который может приводить к фосфорилирования и активации в дальнейшем дополнительных киназ и транскрипционных факторов.
Установлено, что большинство рецепторов цитокинов является багатосубодиничнимы, причем одна субъединица (обычно а) важна для специфического связывания цитокина, а вторая (или иногда и третья) важна для передачи сигнала в клетку. Часто эта вторая субъединица входит в состав рецепторов к различных цитокинов. Например, при врожденной отсутствия у-цепи рецептора ИЛ-2, общего с рядом других рецепторов, иммунная система значительно повреждается вследствие отсутствия функциональных цитокиновых рецепторов к ИЛ-4, -7, -9. Это приводит к развитию тяжелого комбинированного иммунодефицита.
Многие цитокиновых рецепторов существуют как в связанной с мембраной, так и в свободной форме. Свободная форма рецептора может образовываться в результате протеолитического отщепления трансмембранного домена рецептора или альтернативного сплайсин-ю мРНК-рецептора. Эти свободные рецепторы могут действовать как ингибиторы цитокинов.
Загрузка...