Эффекторные механизмы, основанные на цитолизе. Описанный выше механизм цитоксичности с участием Т-клеток является формой иммунного цитолиза, связанной со специфическим распознаванием киллерные клетки клеток-мишеней.
Известны и другие формы клеток-опосредованного цитолиза, основанные на функционировании клеток естественного иммунитета, эффекторные функции которых значительно усиливаются факторами иммунного ответа - антителами и цитокинами.
Одним из вариантов природного цитолиза, механизмы которого «совершенствуются» антителами и цитокинами, является НК-цитотоксичность. НК-клетки используют совсем другой механизм распознавания клеток-мишеней, чем цитотоксические Т-лимфоциты (см. разд. 2). Реализация обоих видов цитотоксичности зависит от экспрессии на клетках-мишенях молекул МНС И, однако распознавание этих молекул ЦТЛ и НК-клетками индуцирует совершенно противоположные сигналы - соответственно «разрешение» и «запрет» на убийство. Цитотоксическое активность НК-клеток строго контролируется ингибиторной рецепторами (Корь), реализующих ингибирующее функцию через распознавание аутологичных молекул МНС И.
НК-клетки идентифицируют клетки-мишени, распознавая своими рецепторами конститутивно экспрессированных на их поверхности лиганды, например остатки маннозы на молекулах гликопротеинов и гликолипидов, и убивают их только при потере ими (вследствие инфицирования или трансформации) экспрессии молекул МНС I (естественная НК-цитотоксичность ).
НК-цитотоксичность может модифицироваться антителами подклассов IgG1 и IgG3 благодаря наличию на НК-клетках Fc-peцепторив типа FcyRIII (CD16), с помощью которых киллерные клетки связываются с антителами, опсонизувалы клетку-мишень, активируются и вызывают цитолиз (антителозависимая клеточная цитотоксичность - АЗКЦ). Привлечение Fc-рецепторов к процессу распознавания значительно повышает эффективность цитолиза. Следует отметить, что активация НК-клеток как через связывание лиганда для Fc-рецептора, так и через взаимодействие с многочисленными лигандами при осуществлении естественной цитотоксичности зависит от тирозиновои протеинкиназы. Однако активационные сигналы, поступающие двумя путями, разные. При АЗКЦ активация НК-клеток зависит от фосфоинозитида-3-киназы, а в случае естественной цитотоксичности - от протеинкиназы С. Несмотря на различия в распознавании клеток-мишеней и в трансдукции активационных сигналов, оба вида цитотоксичности осуществляются НК-клетками с использованием одного механизма - перфоринзалежного цитолиза.
Цитотоксическое активность НК-клеток значительно повышается также под действием цитокинов, прежде ИЛ-2. Активированные ИЛ-2 НК-клетки, составляющие большинство лимфокин активированных клеток - ЛАК, пролиферируют, значительно повышая свой цитотоксический потенциал, и приобретают способность вызвать лизис многих клеток-мишеней, в том числе только выделенных опухолевых клеток некоторых типов. Поскольку только выделенные опухолевые клетки довольно часто экспрессируют молекулы МЧС И и не убиваются Пользователи НК-клетками через ингибирование киллинг Корь-рецепторами, то предполагают, что эффект ИЛ-2 может быть обусловлено снятием Корь-ингибирование. Получение ЛАК-клеток вследствие активации in vitro интерлейкина 2 лимфоцитов больного с последующим введением их в организм, как надеялись будет эффективным способом противоопухолевой терапии, однако клинические испытания пока желаемых результатов не дали.
НК-клетки и ЦТЛ играют важную роль в обеспечении противовирусного и противоопухолевого иммунитета уничтожением инфицированных вирусами и злокачественно трансформированных клеток, функционируя как две составляющие, при определенных условиях дополняют друг друга.
Еще одним примером эффективного совместного действия факторов приобретенного и природного иммунитета является повышение цитотоксичности эозинофилов, механизм которого связан с экзоцитоза гранул и освобождением активных субстанций (внеклеточный цитолиз). Вооруженные антителами и активированные ИЛ-5, производимое Тх2, эозинофилы играют важную роль при паразитарных инфекциях, например шистосомозе и др.. Связываясь с помощью FcsRII или FcoRII с опсонизированы IgB или IgA гельминтами, эозинофилы начинают синтезировать и секретировать токсины (ЕСР, МВР), которые поражают патогены. Привлечению эозинофилов к месту локализации гельминта способствуют медиаторы воспаления, которые освобождаются в результате дегрануляции базофилов и мастоцитов, активированных связыванием фиксированным на их поверхности (на FcsRI) IgB паразитарного антигена.
Таким образом, эффекторные клетки и молекулы адаптивной звена иммунного ответа осуществляют иммунную защиту как самостоятельно, так и в сочетании с эффекторными факторами естественной звена, благодаря чему значительно расширяется арсенал эффекторных реакций иммунитета и повышается их интенсивность. ВЫВОДЫ.
Иммунный ответ - реакция иммунной системы на чужеродные агенты, направленная на удаление их из организма. Она включает два звена - естественную и адаптивную, которые формируются последовательно и обеспечиваются в соответствии неспецифическими и специфическими к антигену факторами. Адаптивная ответ является следствием ряда метаболических процессов, осуществляемых в АПК и лимфоцитах, включая идентификацию антигенных молекул АПК, процессинг и перевод их в доступную для распознавания Т-лимфоцитами форму, активацию антигенспецифичних клонов лимфоцитов и синтез эффекторов (антител и клеток) с четкой реактивностью по этого антигена.
Тип адаптивной иммунного ответа зависит в основном от цитокинов, продуцируемых АПК и клетками микроокружения и направляют дифференцировку CD4Т-клеток в Тх1 или Тх2, которые запускают соответственно развитие клеточной гуморальной иммунной реакции. Основой морального иммунного ответа является активация В-лимфоцитов и синтез антител. В процессе ответа происходит переключение синтеза антител с IgM на эффективные в иммунной защите IgG и IgA (в слизистых оболочках), повышается аффинность антител - родство их к антигену. Антитела реализуют защитную функцию разными способами: блокируют способность патогенов прикрепляться к клеткам хозяина, нейтрализуют токсические свойства своих продуктов, образуют иммунные комплексы, способствуя быстрому выведению антигенов из организма. Клеточный иммунный ответ основывается на функционировании Т-киллеров (цитотоксическое реакция Т-лимфоцитов) и на деятельности активированных Тх1-клетками макрофагов (реакция гиперчувствительности замедленного типа). Т-киллеры реализуют защитную функцию, убивая инфицированные патогенами или трансформированные клетки-мишени, а активированные Тх1 макрофаги - уничтожая внутриклеточные патогены, паразитирующие в них.
Синтезированные лимфоцитами антитела и цитокины повышают эффективность механизмов естественной защиты. Антитела активируют комплемент, способствуя лизиса корпус кулярный антигенов (и комплексов антиген - антитело), опсонизують клетки-мишени фагоцитов и естественных киллеров или «вооружают» сами эффекторные клетки, вызывая специфичность и прицельность их действия, а созданные Т-лимфоцитами цитокины повышают активность фагоцитов и НК-клеток.
Развитие иммунного ответа регулируется механизмами, которые направлены преимущественно на ее постепенное ограничение параллельно с выводом антигена. В результате иммунного ответа образуются Т-и В-клетки памяти замещающие истощены клоны лимфоцитов и обеспечивают развитие ускоренной эффективной реакции на повторное проникновение в организм того же антигена.
Загрузка...