Мир науки

Рефераты и конспекты лекций по географии, физике, химии, истории, биологии. Универсальная подготовка к ЕГЭ, ГИА, ЗНО и ДПА!

Загрузка...

Транскрипционные факторы, определяющие развитие лимфоидных клеток, находятся в определенной иерархии, то есть те факторы, активация ранее, активируют факторы, необходимые для прохождения последующих стадий дифференцировки.

 

 

На основании экспериментальных данных, которые были накоплены за последние годы, T. Enver и М. Greaves сделали предположение, что для комитування СКК до определенного развития нужно, чтобы произошла активация специфических для этой линии развития генов и устойчивая репрессия генов, характерных для других линий развития. Свойство активировать и репрессировать различные генетические программы может иметь даже один транскрипционных факторов, но, как правило, для этого необходимо несколько различных транскрипционных факторов.

 

Роль фактора pu. 1 в комитуванни стволовых клеток. Первым транскрипционных факторов, что значительно ограничивает потенциал СКК, является фактор PU.1, который экспрессируется только в гематопоэтических клетках, которые могут дать начало всем белым клеткам крови (лейкоциты), но не эритроцитам и мегакариоцитов. Нокаутни за PU.1 мыши погибают через 18 дней эмбрионального развития, и их эмбрионы лишены макрофагов, гранулоцитов и лимфоцитов, хотя имеют нормальное количество эритроцитов и мегакариоцитов. Иногда в таких эмбрионах проявляют предшественники Т-клеток. Установлено, что фактор PU.1 активирует и поддерживает экспрессию на СКК рецепторов к ИЛ-7, которые необходимы для развития лимфоидных клеток, и рецепторов к М-КСФ, необходимых для развития лейкоцитов миелоидного ряда (преимущественно макрофагов).

 

Итак, открытие фактора PU. 1 свидетельствует о том, что, возможно, лейкоциты миело-и лимфоидного рядов более «родственные» между собой, чем это предусматривает общепринятая схема гематопоезу. Транскрипционные факторы, контролирующие развитие В-клеток. Специфическими молекулярными маркерами комитування СКК к развитию В-лимфоцитарной направлении, как уже отмечалось, есть первые признаки перестройки генов тяжелой цепи иммуноглобулинов (DJ-рекомбинация) и экспрессия генов суррогатного легкой цепи, т.е. генов, кодирующих модули передачи сигнала  а и Igß от будущего ВКР. Для развития В-клеток необходима предварительная активация соответствующих транскрипционных факторов еще до того, как появляются первые из перечисленных признаков комитування. Активация транскрипционных факторов Е2А и EBF при развитии В-клеток. Первые этапы В-лимфопоэза определяют два транскрипционных фактора - Е2А и EBF, которые вместе активируют генетическую программу развития В-клеток.

 

Активация факторов Е2А и EBF является необходимым, но недостаточным условием для развития В-клеток с СКК. Эти факторы действуют скоординировано, поскольку нарушение генов каждого из них приводит к полному блокированию образования В-клеток. Мишенями их действия являются гены суррогатного легкой цепи иммуноглобулинов - 15 и VpreB, гены рекомбиназ RAG1 и RAG2, гены сигнальных молекул рецептора  а (CD79o) и Igß (CD79ß). Эти факторы также регулируют экспрессию перестроенного ц-цепи иммуноглобулинов, возможно, даже после DJ-рекомбинации. Итак, факторы Е2А и EBF контролируют синтез молекул, которые необходимы для экспрессии пре-ВКР на мембране и передачи сигнала от него. В-клетки Е2А-дефектов "тех мышей не экспрессируют корецептор CD19, кроме того для них не характерны перестройки в Н-локусе генов иммуноглобулинов. В-клетки EBF-дефекьтих мышей не экспрессируют суррогатный легкую цепь иммуноглобулинов и также не способны активировать процессы перестройки генов иммуноглобулинов.

 

После факторов Е2А и EBF активируется экспрессия транскрипционного фактора Рах5, который определяет дальнейший ход процессов дифференцировки предшественников В-клеток.

 

Роль транскрипционного фактора Рах5 в дифференцировке В-клеток. Как и факторы Е2А и EBF, фактор Рах5 начинает экспрессироваться на ранних стадиях развития предшественников В-клеток и продолжает экспрессироваться даже до стадии плазматических клеток. Нокаутування гена Рах5 приводит к прекращению развития предшественников В-клеток на стадии ранних про-В-клеток. Такие клетки имеют перестроены DJ-сегмента генов в Н-локусе и экспрессируют ряд генов, характерных для В-клеточной дифференцировки, за исключением CD19 и Iga Эти клетки могут пролиферировать сколь угодно долго под действием ИЛ-7 и стромальных клеток костного мозга, но не проявляют при этом признаков дальнейшего дифференцирования. Если ген Рах5 ввести в клетки с помощью ретровирусных вектора, они начинают нормально дифференцироваться в зрелые В-клетки.

 

Однако выяснилось, что в Рах5 Г мышей про-В-клетки отличаются от про-В-клеток мышей дикого типа. О-В-клетки Рах5 Г имеют много признаков СКК и могут дать начало различным популяциям лейкоцитов. Так, добавление к среде культивирования Рах5 Г-о-В-клеток in vitro М-КСФ (вместо ИЛ-7) приводит к образованию полноценных макрофагов, ГМ-КСФ - ДК, Г-КСФ-гранулоцитов, ИЛ-2 - НК-клеток . После внесения таких про-В-клеток в тимус они дают начало Т-лимфоцитам. Интересно, что у мышей дикого типа про-В-клетки способны дифференцироваться только в напрями_ В - лимф оцитив.

 

В Рах5 Г-о-В-клеток остаются активированными несколько генов, характерных для других клеточных линий, в частности гены рецепторов к различным гемопоэтических факторов. Итак, Рах5 необходим не только для дальнейшего развития про-В-клеток, но и для блокирования других путей развития предшественника В-клеток, т.е. для репрессии генов, которые специфически экспрессируются другими типами лейкоцитов. В частности, молекулярными методами было подтверждено, что Рах5 действительно репрессирует гены рецептора к гемопоэтические факторы М-КСФ. Вероятно, функцию репрессии определенных генов фактор Рах5 выполняет не сам, а вместе с другими корепресорамы, например корепресорамы семьи Groucho. Индуцирующего активацию фактора Рах5 в предшественниках В-клеток, остается неизвестным. Ныне предполагают, что экспрессия фактора Рах5 активируется в клетках спонтанно, но с небольшой вероятностью, и именно такие клетки дифференцируются на В-лимфоциты. Следовательно, определение процессов развития СКК в В-лимфоцитарной направлении можно рассматривать как стохастический процесс, который происходит автономно на уровне каждой клетки.



Загрузка...
Загрузка...
Яндекс.Метрика
Биология      Физика      Химия      Экономика     География
Микробиология      Теоретическая механика     География Белоруссии    География Украины    География Молдавии
Растительность мира      Электротехника    География Грузии    География Армении    География Азербайджана
География Казахстана    География Узбекистана    География Киргизии    География Туркменистана    Природоведение
География Таджикистана    География Эстонии