Недостатки Т-клеточного звена иммунитета могут также вызывать низкие уровни антител в сыворотке крови.
Сцепленный с Х-хромосомой гипер-IgM-синдром - редкое заболевание, связанное с нарушением способности В-клеток переключать синтез изотипов иммуноглобулинов с IgM на изотипа IgG или IgA. Поэтому антитела классов IgG и IgA находятся в сыворотке крови больных только в следовых количествах, но одновременно наблюдается компенсаторное рост уровней IgM. Развитие В-клеток у таких больных происходит нормально. Молекулярный дефект при этом заболевании - нарушение способности CD40L, который экспрессируется Т-клетками, связываться с CD40 на B-клетках и передавать соответствующие сигналы. Сигналы через CD40L-CD40 нужны для Т-клеточнозависимая активации пролиферации В-клеток, а также индуцирования переключения синтеза иммуноглобулинов и формирование зародышевых центров. При этом заболевании наблюдаются также нарушения клитиноопосередкованого иммунитета у больных, поскольку их Т-клетки не способны оказывать сигналы для активации макрофагам через систему CD40L-CD40. Такие больные обычно страдают от инфекций, наблюдаются при других гипогаммаглобулинемией. Лица с гиперпродукцией IgM имеют нарушения клитиноопосередкованого иммунитета с повышенной чувствительностью к инфекциям с таким внутриклеточным микробом, как Pneumocystis carinii
Привит с Х-хромосомой лимфопролиферативных синдром может быть ассоциирован со смертельным инфекцией - вирусом Эпштейн-Барр (ВЭБ) и развитием лимфом. ВЕБ - это вирус семьи герпес-вирусов, которым инфицировано много людей. Он может длительно находиться в латентном состоянии в B-клетках после первичного инфицирования. Инфицирование В-лимфоцитов ВЕБ может привести к злокачественной трансформации этих клеток (и поэтому также используется для технологии иммортализации клонов В-клеток в лаборатории). При нормальных условиях ВЕБ-инфекция в организме человека активно контролируется и поддерживается в латентной стадии цитотоксическими Т-клетками, специфичными к В-клеток, экспрессирующих антигены ВЭБ. В случае иммунодефицита Т-клеточного звена механизмы контроля инфекции нарушаются, что может привести к развитию смертельной B-клеточной лимфомы. Сцепленный с Х-хромосомой лимфопролиферативных синдром развивается вследствие мутации в гене, кодирующем белок SH2D1A (SH2-domam containing gene ИЛ). У мальчиков с таким нарушением развивается распространена ВЕБ-инфекция еще в детстве, а иногда развиваются лимфомы. ВЕБ-инфекция в таких условиях, как правило, роковая и сопровождается некрозом печени. Итак, белок SH2D1A имеет большое значение для контроля ВЕБ-инфекции.
Процесс созревания лимфоцитов из стволовых клеток к функционально компетентных зрелых лимфоцитов охватывает пролиферацию клеток, изменения в активности различных генов, экспрессию антигенных рецепторов, селекцию клеток определенной специфичности. Каждый из указанных этапов может быть нарушен вследствие определенных генетических дефектов, что и было доказано на моделях экспериментальных животных и в результате исследования материала больных определенные иммунодефициты. Большое значение для исследования созревание лимфоцитов сыграли эксперименты с использованием стратегии направленного нарушения генов, кодирующих различные молекулы, в том числе ферменты и факторы транскрипции.
Нарушение созревания Т-клеток. Синдром Ди Джорджи. Этот селективный Т-клеточный иммунодефицит происходит от врожденной уродливости, что приводит к дефективного развития тимуса и паращитовидных железы, а также других структур, развивающихся с третьей и четвертой глоточных карманов во время эмбрионального развития. Врожденный дефект выражен в гипоплазии (недоразвитии) тимуса (приводит к недостаточному созревания Т-клеток), отсутствии околощитовидных желез (вызывает нарушение гомеостаза кальция и, как следствие, - гипокальциемични судорогами мышц и спазмы), аномальном развитии крупных сосудов, деформации лица. Механизм развития этих нарушений неизвестен. У больных отмечают значительное уменьшение количества или отсутствие Т-лимфоцитов периферической крови. Кроме того, Т-клетки не отвечают на поликлональные Т-клеточные активаторы или в реакции смешанной культуры лимфоцитов. Сывороточные уровни антител обычно в пределах нормы, но могут быть уменьшены в случае тяжелого течения заболевания. Как и при других Т-клеточных расстройствах, больные синдромом Ди Джорджи чувствительны к микобактериальных, вирусных и грибковых заболеваний.
Иммунодефициты, ассоциированные с синдромом Ди Джорджи, могут быть откорректированы при трансплантации эмбрионального тимуса или идентичного по антигенам HLA костного мозга. Часто с возрастом происходит восстановление функций Т-клеток. Это, возможно, происходит из-за наличия некоторой части нормальной ткани тимуса или вследствие того, что некоторые участки лимфоидной ткани вне тимусом обеспечивают созревание Т-лимфоцитов. Возможно, у таких пациентов типу ткани тимуса развиваются в неподходящем месте.
Моделью подобного Т-клеточного иммунодефицита на животных является «голые» (безтимусни) мыши. Они имеют наследственную недостаток в эпителиальных клетках кожи, что приводит к выпадению волос, и дефект в выстилке третьей и четвертой глоточных карманов, вследствие чего происходит гипоплазия тимуса. В основе дефекта лежит мутация гена, кодирующего фактор транскрипции, который, как полагают, является необходимым для нормального развития определенных типов эпидермальных клеток. Пораженные мыши имеют рудиментарные тимус, в которых созревания Т-лимфоцитов не происходит. В результате в периферических лимфоидных тканях Т-клетки отсутствуют или содержатся в малом количестве, а реакции клитиноопосередкованого иммунитета наблюдаются.