Т-и В-клеточные иммунодефициты различной степени тяжести встречаются при ряде заболеваний неиммунного происхождения. Эти заболевания охватывают широкий спектр нарушений различных систем и органов. Одной из
таких болезней является связанный с Х-хромосомой синдром Скотта-Олдрича. Болезнь характеризуется экземой, тромбоцитопенией и повышенной чувствительностью к бактериальным инфекциям. На начальных стадиях заболевания количество лимфоцитов нормальная, принципиальный дефект заключается в неспособности продуцировать антитела в ответ на Т-клеточнонезависимые полицукридни антигены. Поэтому больные особенно чувствительными к инфицированию инкапсулированные пиогенными бактериями. Уровни лимфоцитов и тромбоцитов часто снижены по сравнению с нормой. С увеличением возраста у пациентов наблюдают прогрессирующее уменьшение количества лимфоцитов и тяжелое течение иммунодефицита. При синдроме Вискотта - Олдрича происходит повреждение гена, кодирующего цитозольный белок, который взаимодействует как с адаптерные молекулой Grb2, так и с малыми G-белками семьи Rho, регулирующих актиновых цитоскелет. Эта молекула экспрессируется исключительно клетками костного мозга. У больных сидром Вискотта-Олдрича также уменьшена экспрессия многих клеточных поверхностных гликопротеинов, включая богатый остатки сиаловой кислоты гликопротеин сиалофорин (CD43), который в норме экспрессированных на поверхности лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов. Эти изменения клеточной поверхности могут нарушать процессы миграции лейкоцитов в сайты воспаления.
Заболевания, ассоциированное с иммунодефицитом, - это атаксия-телеангкктазия, аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением движения (атаксия) и васкулярной дефектами (телеангиэктазия), нейрогенной недостаточностью, увеличенной частотой возникновения опухолей и иммунодефицитом. Иммунологические нарушения при этом заболевании бывают разной степени тяжести и могут включать Т-и В-клеточные функции. Наиболее распространенными являются дефекты гуморального иммунитета, включающие недостаточность иммуноглобулинов класса А и G2. Т-клеточные нарушения, менее выражены, ассоциированные с гипоплазией тимуса. У больных наблюдаются бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, множественные аутоиммунные феномены и увеличена с возрастом частота заболевания раком. Ген, отвечающий за возникновение этой болезни, было идентифицировано на хромосоме 11, он кодирует белок ATM (ataxia teleangiectasia mutated). Установлено, что белок ATM участвует в выявлении повреждения ДНК и запуска сигнальных каскадов, направленных на их ликвидацию.
Нарушение механизмов естественного иммунитета. Естественный иммунитет является первичной линией защиты против инфекционных организмов. Двумя важными составляющими естественного иммунитета являются фагоциты и комплемент, также участвуют в эффекторные фазе адаптивного иммунитета. Поэтому врожденные нарушения функции фагоцитов и системы комплемента приводят к рецидивных инфекций различной степени тяжести.
Нарушение микробоциднои активности фагоцитов приводит к развитию хронической гранулематозной болезни. Хроническая гранулематозная болезнь является редким заболеванием. Две трети случаев имеют рецессивный тип наследования, связанный с Х-хромосомой, другая треть - аутосомно-рецессивный тип наследования. Болезнь характеризуется рецидивирующими внутриклеточными бактериальными и грибными инфекциями, встречаются уже в раннем детстве. Поскольку инфекция не контролируется фагоцитами, она стимулирует хронические клитиноопосередковани иммунные ответы, приводящие к Т-клитиноопосередкованои активации макрофагов и формирование гранулем, содержащих активированные макрофаги. Болезнь часто заканчивается летально, даже при антибиотической терапии.
Хроническая гранулематозная болезнь опосредованная мутациями в компоненте оксидазы фагоцитов, мембранном белке - цитохроме b558, который также известен как фок (фагоцитарная оксидаза). Эта мутация приводит к нарушению выработки супероксидного аниона - реактивной кислородной соединения, участвующего в основном микробоцидному механизме фагоцитов. Дефектная продукция реактивных кислородных посредников приводит к неспособности убивать фагоцитированные микроорганизмы. Для лечения хронической гранулематозной болезни, связанной с Х-хромосомой, используют ИФН-y.
Нарушение адгезии лейкоцитов. Нарушение адгезии лейкоцитов является аутосомных заболеванием, характеризуется рецидивирующими бактериальными и грибными инфекциями и нарушенным заживлению ран. У пациентов большинство функций лейкоцитов, зависящие от адгезии, - дефектные. Эти функции включают прикрепления лейкоцитов к эндотелию, агрегацию нейтрофилов и хемотаксис, фагоцитоз и цитотоксичность, косвенные нейтрофилами, натуральными киллерами (НК) и Т-лимфоцитами. Молекулярной основой этих дефектов является отсутствие или недостаточная экспрессия Р-интегринов или гликопротеинов семьи CD11/CD18, включающие LFA-1 (CD11a/CD18), Мас-1 (CD11b/CD18) и p50/95 (CD11c/CD18). Эти белки участвуют в адгезии лимфоцитов к другим клеткам. Как правило, принципиальный дефект сводится к дефекту Р-цепи (CD 18). Ген, кодирующий этот цепь, может содержать мутацию и поэтому производить неправильный транскрипт, или уровень его транскрипции может быть снижен.
Нарушение адгезии лейкоцитов второго типа является другой болезнью, которая описана у очень небольшого числа пациентов. Эта болезнь вызывается отсутствием углеводородного лиганда нейтрофилов, сиалил-Lewis Х, необходимого для связывания с Е-и Р-селектина на активированном цитокинами эндотелии. Причиной этого дефекта являются мутации гена, кодирующего фермент фукозилтрансферазу, который включен в синтез компонентов сиалил-Lewis Х.
Нарушение активности натуральных киллеров и других лейкоцитов: синдром Чедак-Хигаши Синдром Чедак-Хигаши является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризуется рецидивной инфекцией пиогенными бактериями, частичный альбинизм кожи вокруг глаз. Первые исследования этого синдрома обнаружили в нейтрофилах, моноцитах и лимфоцитах больных большие цитоплазматические гранулы. Считают, что болезнь происходит из таких аномалий клеток, которые приводят к повышенной способности внутриклеточных гранул до слияния. Этот феномен слияния характерен для лизосом нейтрофилов и макрофагов (приводит к пониженной устойчивости к инфекции), гранул меланоцитов (предопределяет альбинизм), клеток нервной системы (вызывает дефекты развития нервов) и тромбоцитов (нарушается свертываемость крови). Ген, отвечающий за это нарушение, находится в хромосоме 1. Во время созревания нейтрофилов с миелоидных предшественников в клетках образуются гигантские лизосомы. Некоторые из этих предшественников преждевременно погибают и вызывают умеренную лейкопению. Нейтрофилы, которые выживают, могут иметь меньшие количества лизосомальных энзимов, необходимых для их бактерицидной активности. Эти клетки также дефектными за хемотаксисом и фагоцитозом, что также приводит к дефекту микробоциднои активности. Дефекты в лизосомах дендритных клеток и макрофагов могут нарушать процессинг и процесс презентации
антигена. Функции НК-клеток в этих чушки цитоплазматических гранул, запасают бы отметить, что ЦТЛ-зависимое убийство клеток-ми
циентов также дефектные, возможно, через аномалии белки, необходимые для цитолиза клеток-мишеней. Следует мишеней происходит нормально. Нарушения системы комплемента. Классическая система комплемента состоит из девяти компонентов (С1 _ С9) и регуляторных белков (С1-ингибитора, С4-связующих белков, пропердина, факторов I и Н и др..). На разных этапах активации комплемента происходят различные биологические реакции, важные для развития воспалительного ответа и защиты организма от инфекции (см. разд. 2). Генетические дефекты описаны для всех компонентов системы комплемента человека. Во всех случаях дефекты наследуются аутосомно-рецессивным типом. Описаны состояния с нефункциональным C1q-компонентом. Дефицит С8-компонента случается очень редко. Особенностью строения С8-компонента является ковалентным сообщения Р-цепи с а-и Y-цепями. Дефицита С8-компонента в европеоидов отсутствует Р-цепь, а за подобного дефекта у негроидов отсутствуют а-и Р-цепи. В обоих случаях сыворотка содержит нефункциональные, неполные молекулы С8. Дефицит С9-компонента с большей частотой встречается среди японцев. Дефицит пропердина наследуется сцеплено с Х-хромосомой.
Описаны также генетические дефекты трех ингибиторов системы комплемента: С1-ингибитора, факторов I и Н. Дефицит С1-ингибитора наследуется по аутосомно-доминантному типу. Этот дефицит приводит к развитию наследственного ангионевротического отека или болезни Квинке. У 15% пораженных родственников в сыворотке крови отмечают нормальный или повышенный уровень нефункционального белка в результате точечных мутаций в гене С1-ингибитора в области экзона, кодирующего активную участок молекулы.
Иммунодефициты, ассоциированные с заболеваниями, обусловленными генетическими дефектами метаболизма. Сейчас выделяют много заболеваний, сопровождающихся развитием иммунодефицитов, связанных с патологией хромосом.
Трисомия по 21-й парой хромосом (синдром Дауна) сопровождается рецидивирующими инфекциями. Наблюдается прогрессирующее уменьшение сывороточных уровней IgM. Может происходить дисплазия тимуса и нарушение активности НК-клеток. Есть также данные о нарушениях гиперчувствительности замедленного типа, недостаточное продуцирование антител и цитокинов у больных. Известно, что 21-я хромосома содержит ген, кодирующий рецептор интерферона. Поэтому лимфоциты с трисомией по 21-й хромосоме чувствительны к действию интерферона, чем нормальные.
Больные синдромом Тернера также страдают частые инфекции, аутоиммунные заболевания, злокачественные опухоли. У половины больных обнаруживают иммунодефицит со снижением сывороточных уровней IgM и IgG.
Существует большая группа заболеваний, связанных с врожденными нарушениями метаболизма. Некоторые наследственные дефекты метаболизма могут влиять на иммунную функцию. Например, при дефиците транскобаламина 2, транспортного белка витамина В12 происходит общее нарушение гемопоэза 73 пролиферации лимфоцитов. Наблюдается также нарушение функции гранулоцитов и иммунодефицит, преимущественно влияет на функцию В-лимфоцитов. При биотинзалежнои недостаточности карбоксилазы также наблюдают повышенную чувствительность к инфекционным заболеваниям. Известны случаи дефицита IgA и снижение количества Т-и В-клеток в периферической крови.