Лимфоидные клетки слизистых оболочек. В слизистых оболочках различных органов содержится значительное количество лимфоидных клеток, которые локализуются в соединительной ткани собственной пластинки (Lamina propria) и в эпителиальном слое.
В собственной пластинке кишечника оказываются Т-и В-лимфоциты, НК-клетки, ДК, макрофаги, эозинофилы. Встречаются также тканевые базофилы, которых особенно много в подслизистом слое. Доминируют в клеточном составе лимфоидные клетки, среди которых Т-лимфоциты численно преобладают над В-лимфоцитами. Т-клетки (40-60% клеточного состава) за фенотипическими признаками (частотой экспрессии рецепторов aß-и уб-типа и маркеров CD4 и CD8) почти не отличаются от Т-лимфоцитов периферической крови и составляют часть рециркулируемого пула. Большинство Т-клеток репрессируют рецептор aß-типа (более 30%) и лишь незначительная часть (<10%) - рецептор уб-типа. Количество СD4Т'-клеток (60%) значительно превышает количество СD8T-кmтин (25-30%). Доля В-лимфоцитов также значительна: может достигать 20 - 40% клеточного состава. Характерно, что, начиная с двухлетнего возраста, у человека в собственной пластинке сосредотачиваются В-лимфоциты и плазматические клетки, экспрессируют преимущественно IgA (около 80% общего количества антитилопродуцентив). Возможно, это связано с стимулирующим воздействием микрофлоры, которая заселяет слизистые оболочки, поскольку в безмикробных животных (гнотобионтив) такая избирательность не наблюдается. Характерной особенностью популяции В-лимфоцитов Lamina propria является количественное преобладание в ее составе CD5 + B1-клеток над ОТ5-В-клетками. В1-клетки синтезируют основном низькоафинни антитела IgM и IgA. В рамках эпителиального слоя лимфоциты локализуются между эпителиальными клетками (ближе к базальной мембраны), их называют внутриэпителиальных лимфоцитов (ВЭЛ). ВЭЛ представлены почти исключительно Т-лимфоцитами (ВЭЛ-Т), 80-90% ВЭЛ экспрессируют маркер CD3. Большинство ВЭЛ-Т несут на поверхности полипептид HML-1 (от англ. Human mucosal lymphocyte anügen - антиген-1 лимфоцитов слизистых оболочек), который является представителем семьи a-цепей интегринов. Сочетаясь с ß7-цепью, он образует интегрин aHML-1-ß7. Экспрессия этого антигена свидетельствует о том, что ВЭЛ-Т есть в активированном состоянии. Известно, что Т-клетки периферической крови в состоянии покоя не имеют этого антигена, однако экспрессия его индуцируется после их активации ФГА. ВЭЛ-Т отличаются от Т-клеток собственной пластинки (и периферической крови) преобладанием CD8-клеток (75%) над СD4-клетками (7%) и большей долей Туб.
У человека Туб составляют 10 - 40% ВЭЛ-Т. У мышей на момент рождения доля Туб достигает 80%, а у взрослых - 30% ВЭЛ-Т, т.е. количество их неодинакова для различных отделов кишечника и зависит от возраста, линии мышей, условий содержания. Большинство Туб в отличие от Тaß не несут субпопуляционного маркеров, часть (около 30%) экспрессируют молекулу CD8, но в виде aa-димера, а не aß-димера, как CD8Taß. Считают, что часть Туб дифференцируется в кишечнике, при этом большая часть экспрессируют рецептор Уу5б4, другие - рецептор Уу5б1.
Большинство Т-лимфоцитов, которые локализуются в эпителиальном слое и собственной пластинке слизистой оболочки, несущих молекулу CD45R0 - маркер клеток памяти, что является признаком того, что они уже встречались с антигеном и, следовательно, не является наивными.
Кроме лимфоидных клеток в слизистых оболочках содержатся также клетки нелимфоиднои природы, участвующих в иммунных реакциях - выполняют роль АПК. Это дендритные и собственно эпителиальные клетки. Способность презентовать антиген для Т-лимфоцитов они приобретают после активации в очаге воспаления под влиянием цитокинов.
Эти два типа клеток отличаются по особенностям презентации антигена Т-лимфоцитам и их стимуляции. ДК представляют антиген в комплексе с классическими молекулами МНС (см. разд. 7), эпителиальные клетки - как с классическими МЧС, так и с неклассическими молекулами - CD1d. В ГК роль костимулятора при активации Т-клеток выполняет молекула CD80, в эпителиальных клеток, которые не экспрессируют CD80, - вероятно ассоциированный с CD1d гликопротеин qp180, который распознает на Т-клетке молекулу CD8. Важность этого пути презентации антигена и активации Т-клеток заключается в том, что молекулы CD1d могут представлять не только белковые, но и липидные и гликолипидни антигены. Последние, как известно, входят в большом количестве в состав клеточной стенки бактерий, роль которых, как причинных факторов кишечных инфекций, является весьма значительной.
Лимфоидные клетки слизистых оболочек, как рассеянные, так и локализованные в лимфоидных образованиях, обеспечивают создание местного иммунитета. Внутриэпителиальных лимфоцитов, большинство которых несет субпопуляционный маркер Т-лимфоцитов - молекулу CD8, выполняют (после стимулирования) функцию иммунного надзора за эпителием, быстро пролиферирует, элиминируя мутантные, инфицированные вирусами и некоторыми бактериями, а также измененные под воздействием токсических или других факторов клетки. Цитотоксическую активность проявляют как Тaß-, так и Туб-клетки с маркером CD8. Кстати, CD8T-клетки обоих типов содержат на поверхности особый белок BV55, что характерно для всех лимфоцитов с цитотоксическими функциями, включая НК-клетки. При этом первыми на инвазию инфекционных агентов в эпителиальные клетки реагируют Туб, которые рассматриваются как «часовые» эпителиальных тканей. Распознавая определенные консервативные структуры микробных клеток (в комплексе с белками теплового шока, которые продуцируются клетками под влиянием стрессовых факторов), Туб активируются, продуцируют цитокины (ИФН-у, ФНО-a) и приобретают способность разрушать как собственно патогены, так и инфицированные ими, а также те, подвергшихся стрессу (и как следствие этого - функцинально неполноценные), эпителиальные клетки. Объектом распознавания Туб также могут быть МЧС И-образные белки Миса и МИСВ, что экспрессируются энтероцитами кишок во время стресса и эпителиальными опухолевыми клетками (у людей и различных видов животных, но не у мышей). Получены интересные данные, Туб способны также стимулировать рост эпителиальных клеток (путем продуцирования цитокинов) и способствовать восстановлению сплошного пласта «продырявленный» ими самими эпителиальной выстилки. Активированные Туб вместе с другими клетками системы естественного иммунитета - гранулоцитами, моноцитами (привлекаемые с помощью цитокинов) первыми вступают в борьбу с патогенами, проникающие сквозь слизистые оболочки.
Впоследствии к защите подключаются антигенспецифични Тaß с цитотоксической (СD8) и хелперных (CD4) функциями и В-лимфоциты, которые развивают гуморальный иммунный ответ - продуцирующих антитела IgA. Слизистые оболочки являются основным местом синтеза антител этого класса. Развития IgA-ответа в слизистых оболочках способствуют условия местного микроокружения. Секретируемых локализованными в Lamina propria плазматическими клетками IgA (в димерних форме в виде двух молекул, соединенных J-цепью) транспортируются на поверхность слизистых оболочек, где реализуют защитные функции (см. разд. 11).
Секреторные slgA защищающие слизистые оболочки от патогенов, блокируя сайты связывания их с эпителиальными клетками. Итак, slgA выполняют роль первой линии специфической защиты на пути проникновения патогенных микроорганизмов и имеют большое значение для обеспечения невосприимчивости организма к инфекциям, которые ассоциируются со слизистыми оболочками. Дефицит антител этого класса - наиболее распространенная форма иммунодефицита в европеоидов (1:700 человек) - приводит к снижению резистентности к инфекционным агентам, в частности гноеродных микроорганизмов, особенно в тех случаях, когда он сочетается с дефицитом определенных субклассов IgG (IgG2, IgG4). В защите слизистых, вероятно, могут участвовать и антитела класса М, поскольку сопряжена И-цепью пентамерна молекула IgM также может выноситься на поверхность эпителия. Следует отметить, что локализованные в слизистых оболочках, в частности в пейеровых бляшках, дендритные и Т-хелперных клеток принимают также участие в индуцировании иммунной толерантности к антигенам, попадают per os. Сейчас проблема пероральной толерантности привлекает пристальное внимание в связи с возможностью практического применения этого феномена для лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний.