Макрофаги. Роль макрофагов в противоопухолевого иммунитета в основном доказано с помощью экспериментов in vitro. Активированные макрофаги могут лизуваты много опухолевых клеток эффективнее, чем они убивают
неопухолевые клетки. Как именно макрофаги активируются опухолями, неизвестно. Возможные механизмы включают прямое распознавание некоторых поверхностных антигенов опухолевых клеток и активацию макрофагов ИФН-y, который продуцируется опухолеспецифических Т-клетками. Макрофаги могут убивать клетки-мишени с помощью различных механизмов, возможно, таких же, как механизмы уничтожения инфекционных микроорганизмов. Эти механизмы включают высвобождение лизосомальных ферментов, реактивных кислородных производных и NO. Активированные макрофаги продуцируют также цитокин ФНО, который может индуцировать гибель опухолевых клеток. ФНС может убивать опухолевые клетки прямо и косвенно, из-за нарушения васкуляризации. Прямое токсическое воздействие осуществляется через связывание ФНО с рецепторами опухолевых клеток, активируют сигнальные пути, которые приводят к апоптозу. Косвенный способ ФНО-зависимого некроза опухолей заключается в индуцировании тромбоза кровеносных сосудов.
В экспериментах на животных было получено косвенные свидетельства возможной противоопухолевой активности макрофагов in vivo. Так, введение животным веществ, активирующих макрофаги, приводило к угнетению роста трансплантированных опухолевых клеток, а нарушение функции макрофагов путем инъекции антимакрофагальнои сыворотки - к стимулированию их роста. В онкобольных макрофаги часто инфильтрируют солидные опухоли, причем в высокоиммуногенный и неметастазуючих опухолях их количество больше, чем в слабкоимуногенних и метастазирующих. Однако макрофаги, выделенные непосредственно из опухоли, проявляют in vitro пониженную противоопухолевую активность по сравнению с активированными макрофагами, полученными от здоровых животных, подвергавшихся воздействию стимулирующих агентов. Считают, что активность макрофагов in vivo может подавляться самой опухолью вследствие выделения сдерживающее факторов или блокирующими факторами, в частности комплексами растворимого опухолевого антигена с антителами, избыток которых может насыщать FcR макрофагов и вызывать их паралич (лишать макрофаги противоопухолевой активности). Показано, что у людей и животных опухолевый рост часто сопровождается угнетением тестируемого in vitro хемотаксиса моноцитов. Очевидно, опухоли могут тормозить миграцию моноцитов, противодействуя их сосредоточению в области локализации новообразования.
Таким образом, все типы эффекторных клеток (Т - лимфоциты,, НК-клетки, макрофаги) способны оказывать цитолитическое действие на опухолевые клетки. А специфические противоопухолевые антитела могут опосредовать цитолитические реакции макрофагов и НК-клеток. Цитотоксический эффект всех этих клеток четко продемонстрирован in vitro. В механизмах цитолиза, осуществляемых различными клетками, есть как общие признаки, так и различия. Из всех типов клеток, характеризующихся килинговою активностью, важнейшая роль в противоопухолевого иммунитета принадлежит ЦТЛ. Способность иммунной системы онкобольного реагировать на опухоль показана in vitro в смешанной культуре лимфоцитов и опухолевых клеток (ЗКЛПК). Суть метода заключается в том, что в такой культуре, как и в смешанной культуре лимфоцитов (ЗКЛ), на стимулирование специфическим антигеном отвечают только заранее праймовани этим антигеном лимфоциты. Итак, в ЗКЛПК удалены из организма больного лимфоциты развивать реакцию при наличии аутологичных опухолевых клеток (вводятся в культуру инактивированными) лишь в том случае, если они in vivo были сенсибилизированные антигенами опухоли. Генерируемые в такой системе пролиферувальни Т-хелперных ОТ4-клетки определяют, как в ЗКЛ (в пролиферативном тесте), с включением радиоактивных ^ меченого тимидина, а цитотоксическую активность ЦТЛ (в цитотоксические тесте) - за освобождением Сг.
В результате исследований в ЗКЛПК лимфоцитов, выделенных из периферической крови, лимфоузлов, дренирующих опухоль, самой опухоли, и различных типов клеток-мишеней (аутологичных опухолевых, аутологичных нормальных и аллогенных опухолевых) опухолеспецифических Т-лимфоциты (Т-хелперы и ЦТЛ) было выявлено у больных с различными типами опухолей. Полученные ЦТЛ уничтожали клетки аутологичных опухолей. Кроме того, лимфоциты некоторых больных были способны лизуваты также нормальные аутологичные клетки или аллогенные опухолевые клетки, или клетки обоих этих типов, что, возможно, частично объясняется действием НК-клеток. Время в модельных экспериментах на животных культивируемые специфичные для опухолевых антигенов цитотоксические Т-лимфоциты способны вызвать прогрессирование опухолей. Значение цитотоксических реакций in vivo, выявленных in vitro, остается невыясненным, однако совершенно очевидно, что они будут результативными не для всех больных и не для всех типов опухолей.
Роль иммунного надзора в предотвращение не индуцированных вирусами опухолей ставится под сомнение, поскольку такие опухоли, как уже отмечалось, не возникают чаще в Т-клитинодефицитних животных и людей. Концепция иммунного надзора отчетливее вырисовывается для опухолей, индуцированные ДНК-содержащими вирусами, чем для других типов опухолей. Эффективность иммунного надзора поводу опухолей, индуцированных очень распространенными ДНК-содержащими вирусами, объясняется тем, что в процессе длительного сосуществования вирусов с их хозяином произошел такой отбор (на наличие соответствующих генов иммунного ответа) среди последних, их потомки способны развивать эффективную иммунный ответ на индуцированные вирусом опухолевые антигены. Спонтанные опухоли у людей часто способны интенсивно расти и приводить к смерти хозяина. И хотя на сегодня специфические опухолевые антигены идентифицированы только для некоторых опухолей, все-таки, очевидно, причиной прогрессирования опухолей не всегда отсутствие таких антигенов и даже не их неимуногеннисть. Даже при иммуногенности опухоли иммунный ответ может оказаться неэффективной, что обусловлено способностью опухоли мобилизовать защитные и иммуносупрессивные механизмы, с помощью которых она может выходить из-под иммунного надзора.