В начале своего развития иммунология появилась как наука о борьбе организма с инфекционными болезнями.
Великие открытия "ранней эры" иммунологии (начало ХХ века) были связаны с тяжелыми болезнями как оспа, сибирская язва, бешенство, дифтерия. Наряду с постепенным пониманием того, как именно происходит иммунную защиту организма, было разработаны эффективные вакцины и сыворотки, которые позволили бороться с этими заболеваниями.
Позже, в "средние века" иммунологии (30-е - 60-е годы) стало ясно, что иммунная система не только борется с вмешательством внешних инфекционных агентов, а вообще поддерживает индивидуальность данного организма, не позволяя внесении клеток и тканей другой личности и уничтожая собственные клетки, потерявшие черты своей индивидуальности. И, наконец, в "новейшую эру" иммунологии (70-е - 90-е годы) наряду с пониманием очень тонких процессов иммунного распознавания на уровне молекул белков и их генов, стало ясно, что иммунная система не является особой и отдельной, она использует молекулы и клетки, которые принимают участие во многих других процессах в организме. На примере иммунных процессов был открыт ряд важных общебиологических закономерностей, а иммунологические методы стали общераспространенными во многих других областях биологии. Сейчас иммунология находится на подъеме и очень быстро развивается: каждый год приносит новые открытия, а прежние представления меняются, дополняются, а иногда и отвергаются, заменяются новыми.
Мы начнем знакомство с иммунологией из ее истории. История каждой науки драматическая, потому что делают ее ученые - люди со своими страстями, нравами. Кроме того, сам процесс научного познания часто идет очень косвенным и нелегким путем.
Термин "иммунология" происходит от латинского "immunitas" - свободный от чего-либо, нетронутый, то, что не воспринимает каких-либо внешних вмешательств.
История иммунологии начинается с имени английского врача Эдварда Дженнера. Дата первого иммунологического эксперимента - 14 мая 1796 года. В этот день Дженнер ввел в надрез на коже плеча 8-летнего мальчика содержимое пустулы коровьей оспы (болезни, очень похожей на оспу, которой болели люди, но не заразной для людей). Основой этого эксперимента послужило наблюдение Дженнера, что женщины, которые работали с коровами, больными коровью оспу, никогда не болели оспой человека. И Дженнер решился через две недели, 1 июня 1796 года он заразил мальчика оспой человека. И мальчик не заболел. Это был первый документированный пример сознательной вакцинации, которая и получила свое название от латинского слова "vacca" - корова (вирус коровьей оспы называется Vaccinia).
Дженнер сделал первый, полусознательное шаг в понимании и использовании иммунных процессов. Отцом иммунологии как науки считают не его, а ученого, который появился почти через 100 лет, Луи Пастера. Пастер известен многими открытиями, в частности, это он фактически доказал микробную природу инфекционных заболеваний и предложил меры по ослаблению и уничтожению микробных агентов (пастеризацию). Пастер работал с возбудителями нескольких болезней. В 1879 году он наблюдал, что введение ослабленных вибрионов куриной холеры предотвращает заболевание кур. Этот подход был позднее успешно применен для предотвращения сибирской язвы, бешенства и краснухи животных. Было установлено
5
принцип прививок и разработана их схему. И только после этого Пастер рискнул применить этот принцип для лечения человека. Поводом, как всегда, послужил случай: в лабораторию, где работал Пастер, привели мальчика, которого покусала бешеная собака (это было в 1885 году). И Пастер решился, пользуясь принципами прививки животных, провести вакцинацию этого мальчика против бешенства. Мальчик не заболел и до конца жизни работал в Институте Пастера привратника. А опыты Пастера принесли ученому мировую славу. В 1888 году, на деньги, собранные по международной подписке, был открыт Институт Пастера в Париже. Он и сейчас является известным иммунологическим центром. Позже институты, или станции Пастера была создана во многих странах мира. В Украине Институт Пастера находится в Одессе.
С 1901 года ученым, внесшим большой вклад в развитие биологии и медицины, начали вручать Нобелевские премии, и доныне является признаком мирового признания. На примере этих премий интересно проследить за развитием иммунологии в ХХ веке, а также представить место этой дисциплины среди других биологических наук. За 101 год, прошедшие Нобелевскую премию присуждали 93 раза (исключая 8 лет, пришлись на первую и вторую мировые войны). Иммунологи получали ее 15 раз, т.е. 1/6 всех выдающихся открытий в области биологии и медицины было сделано иммунологами и касалось иммунологических явлений. Эта цифра свидетельствует о важности иммунологии в понимании биологических процессов. Рассмотрим, что же присуждена Нобелевские премии по иммунологии в ХХ веке - и мы станем свидетелями главных вех развития имунологии.
В 1901 году первую премию по биологии и медицины была присуждена Эмилю фон Берингу, который работал в Институте Коха в Берлине. Э. Беринг со своими коллегами Китасато и Вернике показали, что иммунитет к дифтерии и столбняка образуется благодаря появлению в крови так называемых антитоксинов (теперь мы называем их антителами, т.е. фактически Беринг открыл существование антител). Он обнаружил, что перенес сыворотки крови, содержащей антитоксины, к больному дифтерией или столбняком, имеет лечебный эффект. Таким образом, был открыт путь сывороточной терапии многих болезней. Дифтерию и сейчас в остром периоде лечат лошадиными анти-дифтерийными антителами. Как было сказано в аннотации к Нобелевской премии, работа Беринга "дало в руки врачей победоносное оружие против болезни и смерти".
В 1905 году премию получил Роберт Кох за работы и открытия, связанные с туберкулезом. Он открыл бациллу туберкулеза (палочка Коха) и разработал иммунодиагностики этого заболевания: подкожное введение туберкулина давало местную зажигательную реакцию (феномен Коха) на коже у инфицированных индивидов. Кроме диагностического значения, эта реакция стала основой для изучения механизмов клеточного иммунитета.
В 1908 году премию поделили наш соотечественник Илья Мечников и немецкий ученый Пауль Эрлих за работы в области клеточного и гуморального имуннитету. Мечников занимался сравнительной эмбриологией. В 1884 году, работая в биологической лаборатории в Италии, он впервые наблюдал явление фагоцитоза у клеток личинки морской звезды. Пастер предложил ему место в своем Институте в Париже, где Мечников разработал фагоцитарную теорию иммунитета (позже эти работы легли в основу теории клеточного иммунитета). Пауль Эрлих работал в Институте Коха в Берлине. Он изучал иммунный ответ на растительные токсины абрин и рицин, а также разрабатывал методы стандартизации дифтерийных сывороток. Эти работы позволили ему сформулировать так называемую теорию боковых цепей, которая стала основой теории гуморального иммунитета. В дальнейшем Эрлих работал в области фармакологии, изобретя частности сальварсан - препарат для лечения сифилиса.
В 1913 году премия была присуждена Шарлю Рише за работы по анафилаксии. Этот французский физиолог, путешествуя морем, изучал эффект ядов морских беспозвоночных (включая медуз) на организм человека. Он изобрел, часто токсический эффект зависел не только от свойств яда как такового, но и от того, встречался организм с ним раньше: в этом случае эффект был значительно сильнее. Было проведено аналогию с вторичным иммунным ответом и, таким образом, впервые показано, что механизмы иммунитета могут быть вредными для организма.
В 1919 году премия была выдана бельгийском ученому Жюлю Борде, который работал в Институте Пастера в Париже, за изучение комплемент-зависимого лизиса бактерий и эритроцитов. Позже Борде описал феномен фиксации комплемента и предложил его для использования в диагностических целях. На основе этого феномена Вассерман разработал свой знаменитый тест на сифилис (реакция Вассермана), который используется и поныне.
В 1930 году премию получил австрийский ученый Карл Ландштайнер за открытие антигенов групп крови человека, что сделало возможным переливание крови от одного человека к другому. Позже он работал в Институт Рокфеллера в Нью-Йорке, изучая химическую основу взаимодействия антиген-антитело.
В 1951 году премия была присуждена североафриканцы Максу Тейлер за разработку вакцины против желтой лихорадки. Он впервые доказал, что желтую лихорадку вызывает вирус и разработал аттенуированной (ослабленные) штаммы вируса, которые хранили свои иммуногенные свойства, но не были патогенными для человека.
В 1957 году Даниэль Бове, швейцарский исследователь, получил премию за развитие анти-гистаминовые терапии для лечения аллергии. Было открыто, что гистамин и серотонин являются важными агентами в развитии аллергической реакции. Бове изучал их действие на клетки вегетативной нервной системы и предложил препараты, которые мешали освобождению гистамина. Эти лекарства оказались эффективными в лечении бронхиальной астмы и сенной лихорадки. Позже он путешествовал по Южной Америке, изучил механизм действия кураре и предложил кураре-подобные релаксанты, транквилизаторы и анестетики, которые широко используются в современной медицине.
В 1960 году премия была присуждена Макфарлана Бернет и Питеру Медаваром за открытие явления приобретенной иммунной толерантности. Вторая мировая война стимулировала фундаментальные исследования во многих науках, в том числе исследования для повышения приживаемости трансплантантов кожи и других тканей у раненых и обпичених. Медавар, который работал в Оксфорде, изобрел, что отторжение кожи при трансплантации имело все черты иммунной реакции и базировалось на тех же механизмах, и ответ на бактериальные и вирусные инфекции. В 1946-47 годах Рей Оуэн опубликовал курьйозне сообщение о том, что генетически различные неоднояйцеви близнецы-теленка, которые имели общий кровоток до рождения, не отторгали во взрослой жизни кожу друг друга. Теоретическое обоснование этого явления было дано австралийским ученым М. Бернетом. Согласно теории Бернета, иммунные реакции развиваются достаточно поздно в эмбриональном состоянии и все антигены, с которыми организм встречается до этого момента, квалифицируются им как "свои" и на них не развивается в дальнейшем иммунный ответ. Любой антиген, вводимый в организм в этот критический период, будет восприниматься в дальнейшем как свой, будет способен активировать иммунную систему и вызывает таким образом состояние толерантности (неприятие). Эти концепции легли в основу клонально-селекционной теории образования антител, которую позже создал Бернет.
7
В 1972 году Родни Портер из Оксфорда и Джералд Эдельман из Нью Йорке премию за изучение структуры иммуноглобулинов. По их исследованиям была создана модель молекулы антитела.
В 1977 году Розалин Йалоу, Роджер Гиллемин и Эндрю Шелли был награжден за разработку радиоиммунных подходов к анализу пептидных гормонов, в частности инсулина. Р. Йалоу впервые показала, что у больных диабетом, не поддается лечению инсулином, образуются антитела к инсулину. Был разработан метод на основе радиоактивного инсулина, который позволял измерять нанограмм или даже пикограмма количества этого гормона. А Гилемин и Шелли использовали этот подход для выделения и характеристики гормонов гипоталамуса.
В 1980 году премия была присуждена Бару Бенацеррафу, Жану Доссе и Джорджу Снелл за изучение антигенов главного комплекса гистосовместимости. Д. Снелл разработал идею создания так называемых конгенних мышей, которые были абсолютно генетически идентичными за исключением одного локуса, который отвечал одному из генов главного комплекса гистосовместимости. Ж.Доссе изобрел аналогичный комплекс на лейкоцитах человека. И, наконец, Б. Бенацерраф показал, что гены главного комплекса гистосовместимости и их белковые продукты контролируют не только отторжение трансплантантов, но и вообще иммунный ответ на различные антигенные стимулы.
Премию 1984 года было присуждено английским ученым Цезарю Мильштайну и Джорджу Келеру за разработку метода создания моноклональных антител и шведу Нильсу Йерн за теоретические обоснования концепций функционирования иммунной системы.
В 1987 году премию получил японец Сусума Тонегава за изучение генов иммуноглобулинов.
И, наконец, в 1996 году премия была присуждена Питеру Догерти и Рольф Цинкернагель за изучение механизма генетической рестрикции цитотоксического иммунного ответа, что оказалось логическим продолжением работы Б. Бенацеррафа.
Таким образом, можно видеть, что иммунологические исследования в ХХ веке проводились по всему миру: в Европе, Америке, Северной Африке, Австралии и Японии. Они сделали свой большой вклад в лечение одних болезней и в понимание происхождение других. С помощью иммунологических исследований стали возможными трансплантации органов и тканей, начиная с переливания крови и заканчивая пересадкой сердца. Появились иммунологические методы, которые сейчас применяются для решения многих биологических задач. За последние годы получены новые данные о развитии иммунной системы, механизмы и регуляции иммунного ответа, основы многих патологий иммунной системы, в частности, благодаря высокому уровню исследований в иммунологии, довольно быстро был найден возбудителя СПИДа. Темпы развития иммунологии дают надежду на преодоление как СПИДа, так и других опасных заболеваний.
Неиммунные механизмы защиты организма. Эволюционное возникновение иммунной системы.
Несмотря на участие иммунных механизмов во многих физиологических процессах, главной функцией иммунной системы является защита макроорганизма от вирусных и бактериальных инфекций. Иммунный ответ, или приобретенный иммунитет, является высшей степенью защиты, который появляется в явном виде только у позвоночных. У низших животных есть много неспецифических механизмов защиты, включая так называемый естественный иммунитет, также сохраняются у высших животных.
8
От вторжения внешних инфекционных агентов тело защищено кожей и слизистыми оболочками, которые имеют определенные бактерицидные свойства благодаря пониженному рН (кожа) и наличия лизоцима (слюна). Клетки крови и некоторых тканей способны к неспецифической фагоцитоза. Они также производят радикалы кислорода, такие как супероксидный анион, пероксид водорода, синглетный кислород, которые вредны для вирусов и бактерий. Неспецифическим есть альтернативный путь активации комплемента, является мощным механизмом защиты от бактерий. Большую роль в борьбе организма с инфекциями играет реакция воспаления, в ходе которой образуются белки острой фазы (например, С-реактивный белок, который связывается с микроорганизмами, в состав мембран которых входит фосфорилхолин) и интерфероны, которые мешают репликации вирусов и распространению инфекции . Они также модулируют активность нормальных киллеров и эозинофилов - неспецифических клеток, принимающих участие в уничтожении инфекционных агентов. Нормальные киллеры уничтожают клетки, пораженные вирусом. Эозинофилы секретируют специальный белок, который является мощным средством для уничтожения гельминтов.
Специфический иммунитет, то, что может отличить свое от чужого, появляется вместе с появлением хребта. Среди первых позвоночных, миног и миксин, в миноги впервые появляется способность отторгать трансплантированных тканей своего вида. Считают, что это свойство появилось в ответ на паразитирование на себе подобных, которое является распространенным среди миног. Как защита против личности-паразита, миноги научились распознавать "не себя" в пределах одного вида. От низших до высших позвоночных можно проследить постепенное усложнение иммунной системы: появление новых классов иммуноглобулинов, развитие генов главного комплекса гистосовместимости. Изучением этого занимается специальная отрасль иммунологии - эволюционная иммунология. Это интересная наука, которая дает возможность увидеть, как на протяжении эволюции отбирались наиболее эффективные пути иммунной защиты и как иногда одно и то же задание решался различными способами (например, ризноманитниисть антител у птиц и млекопитающих достигается различными способами).