Наиболее изученными являются гены МНС мыши и человека.
У мыши комплекс генов МНС называется Н-2 и в него входят локусы К, D, L (МЧС I) и А и Е (МЧС II). У человека этот комплекс называется HLA и в него входят, соответственно, локусы A, B, C (MHC I) и DP, DQ, DR (MHC II). Среди генов МНС ИИ находятся также гены DM-A, DM-B, LMP и TAP, кодирующие продукты, важные для процессинга и представления антигенов. Гены, кодирующие С2, С4 и фактор В системы комплемента, тоже расположены в комплексе МЧС и обозначаются как МЧС III.
Гены МЧС характеризуются полигеннистю и полиморфность. Полигеннисть заключается в том, что для каждого класса (I и II) существует несколько локусов (А, В, С или DP, DQ, DR), что способствует эффективному представлению различных по структуре антигенов у каждого индивидуума. Полиморфность генов МНС в том, что существует много их вариантов (аллелей), продукты которых отличаются до 35% аминокислотного состава, что повышает вероятность выживания при встрече с определенным патогеном на уровне популяции. Полиморфность достигается за счет точечных мутаций, рекомбинаций, гомологического кроссинговера и конверсии генов. В отличие от генов иммуноглобулинов, гены МНС не подлежат аллельных исключению, то есть у каждого гетерозиготного организма экспрессируются все возможные аллели МЧС.
Каждый из локусов генов МНС и кодирует один полипептидная цепь - ?-цепь. Каждый из локусов генов МНС ИИ кодирует две полипептидные цепи: ? и ?. Их обозначают как DP?, DP?; DQ?, DQ?; DR?, DR? у человека и, соответственно, как A?, ??; ??, ?? у мыши. В гетерозиготы каждый цепь представлен двумя
35
аллелями, то возможны четыре варианта белков МЧС ИИ каждого локуса (для DR - восемь вариантов, поскольку существуют два гена ?-цепи) и каждая клетка, таким образом, несет на своей поверхности 16 вариантов белков МЧС II. ??, DP? и DR? является менее полиморфными, чем гены других локусов.
Как видим, полигеннисть МЧС некоторой степени подобна полигенности иммуноглобулинов, но разнообразие иммуноглобулинов и белков МЧС достигается разными путями: иммуноглобулинов - за счет комбинаций генов мультигеннои системы, а в МЧС - за счет наличия различных аллельных вариантов в каждом локусе. Многообразие иммуноглобулинов выше полиморфизм белков МЧС. Несмотря на это, каждый индивидуум имеет свой набор генов МЧС. Продукты генов МНС И есть трансплантационными антигенами и определяют невозможность пересадки органов или тканей внутри вида. Заболевания некоторыми болезнями связано с определенными вариантами МЧС II (диабет I типа, множественный склероз, миастения гравис).
Гены МЧС по-разному экспрессированных в клетках организма. МЧС и экспрессируются почти во всех клетках и тканях (за исключением некоторых, где уровень экспрессии очень низкий, например, в роговци глаза, именно поэтому эту ткань достаточно легко трансплантировать). МЧС ИИ экспрессированных только в некоторых клетках, могущих представлять антиген в иммунном ответе. Это прежде всего макрофаги, дендритные клетки и В лимфоциты. Экспрессию МНС ИИ находят также в активированных Т лимфоцитах человека и в некоторых клетках, которые могут представлять антиген в специализированных тканях: в астроцитах глии мозга, эпителиальных клетках и нейтрофилах.
Продукт генов МНС I - это гетеродимера, состоящая из тяжелого (43 кДа) ?-цепи и ?2-микроглобулина (11 кДа), ген которого не входит в комплекс генов МЧС. Тяжелая цепь состоит из трех доменов: ?1, ?2, ?3, - трансмембранный участка и цитоплазматического С-конца (рис. 7). ?3 домен и ?2-микроглобулин гомологичные доменам иммуноглобулинов, а N-концевые ?1 и ?2 домены являются полиморфными (т.е. именно здесь локализованы аминокислотные замены, отличающие аллельные формы белков МЧС I).
Продукт генов МНС II - тоже гетеродимера, состоящий из ? и ? цепей (34 и 28 кДа соответственно). Каждая цепь имеет два надклеточном домены с N-конца, трансмембранное и цитоплазматическую участка, и общая структура напоминает таковую белка МЧС И (рис. 7Б). Полиморфными являются ?1 и ?1 домены, а ?2 и ?2 - иммуноглобулиноподобная.
Рентген-структурный анализ белка МЧС и было сделано в 1987 году. Надклеточном часть HLA-A2 было отщепленным папаином и кристаллизующийся. По результатам анализа оказалось, что примембранных домены, ?3 и ?2-микроглобулин, очень напоминают иммуноглобулиновые, а внешние - ?1 и ?2 - похожи друг к другу и образуют полость на макушке молекулы. Путем аминокислотных замен (мутаций) в разных частях молекулы было выяснено, что остатки, которые взаимодействуют с рецептором Т-лимфоцитов, расположенные на поверхности молекулы МНС I, а те, которые принимают участие в связке антигенного пептида, - находятся в полости. Полость в виде замкнутой кармане оказалась заполненной антигенным пептидом, который представляет данная молекула МНС (Рис. 8А). Было рассчитано, что оптимальная длина пептида, который помещается в кармане, составляет 8-9 аминокислотных остатков. В разных аллельных форм МЧС и форма кармане разная и полиморфные остатки связывают соответственно, пептиды различной структуры.
Рентген-структурный анализ белка МЧС II было сделано лишь через шесть лет, в 1993 году. Структура оказалась очень похожей на МЧС I, но было найдено два важных различия:
1) вместо замкнутой кармане, где связывается антигенный пептид, было обнаружено щель, в которой пептид длиной 15-16 аминокислотных остатков находился в вытянутом виде (рис. 8Б)
2) в отличие от МЧС и, МЧС ИИ кристаллизовался в виде димера (димер гетеродимера). Считают, что димеризации способствует большей авидности в образовании комплекса антигенный пептид - МЧС II - Т-клеточный рецептор.
Загрузка...