Большинство взаимодействий антигена с Т и В лимфоцитами, по крайней мере в первичной иммунном ответе, являются низькоафиннимы.
Корецептора усиливают слабое взаимодействие клеток и способствуют прохождению сигнала. Корецептора Т лимфоцитов - молекулы CD4 и CD8. Это трансмембранные молекулы, расположенные рядом с T-клеточным рецептором. Они выполняют две основные функции:
1) связываются с ближайшими к мембране надклеточном участками МЧС: ?2 доменом МЧС II (CD4) и ?3 доменом МЧС и (CD8), таким образом, с одной молекулой МЧС (в разных ее частях) связываются как T-клеточный рецептор , так и CD4 / 8;
2) своей цитоплазматической частью они связываются с тирозиновою киназы Lck, "притягивая" ее к T-клеточного рецептора, что повышает эффективность передачи сигнала (Рис.14).
Корецептора CD4 / 8 сами по себе имеют значение для развития Т-лимфоцитов в ходе позитивной и негативной селекции (об этом йдетиме язык в специальной лекции).
Корецептора В лимфоцитов - это молекулы CD21 и ТАРА-1.
CD21 - это рецептор к С3dg-компонента комплемента. В Т лимфоцитах антиген-специфический рецептор и CD4 / 8 сближаются за счет звьязуання с одной молекулой МЧС. В В лимфоцитах антиген-специфический рецептор и CD21 могут сближаться вокруг иммунного комплекса, содержащего компоненты комплемента. В В лимфоцитах корецептор притягивает к В-клеточного рецептора Src киназу Lyn.
Фосфорилирование Src киназ контролируется фосфатазой CD45. Этот белок, который есть во всех клетках крови, кроме эритроцитов, дефосфорилюе негативный регуляторный сайт тирозиновои киназы (если он фосфорилированный, киназа неактивна) и таким образом активирует Src киназу. Негативный сайт фосфорилируется Csk-киназы. Таким образом, активность тирозиновои киназы, которая находится непосредственно под рецептором, зависит от баланса активностей фосфатазы CD45 и киназы Csk. О важности такого взаимодействия для нормальной жизнедеятельности клетки свидетельствует тот факт, что CD45 составляет до 10% всех поверхностных белков Т лимфоцита.
Итак, начальные стадии активации вследствие связывания антигена со специфическими рецепторами В и Т лимфоцитов имеют общие черты, благодаря подобной организации систем, передающих сигнал:
1) оба рецепторы содержат специальные мотивы, ИТAMs, необходимые для подключения рецепторов сигнальных каскадов;
2) во рецепторами находятся тирозином киназы двух семей, Src и Syk/ZAP-70, поочередно вступают в действие;
3) эффективность действия тирозинових киназ усиливается действием корецепторов, которые сближают, притягивают друг к другу элементы системы, которые взаимодействуют;
4) на начальных стадиях активации важно фосфорилирования по остаткам тирозина, эффективность которого контролируется балансом активностей киназ и фосфатаз.
В результате этих событий активируется фосфолипаза С?1. Она расщепляет мембранный фосфолипид фосфатидилинозитол-4 ,5-дифосфат на инозитол трифосфат (ИФ3) и диацилглицерол (ДАГ) (Рис. 15). ИФ3 мигрирует в цитоплазму и присоединяется к специфическим рецепторам, находящихся на ЭПР. В ответ ЭПР освобождает ионы Са, активирующие другие белки, кальмодулин и кальциневрин. В Т лимфоцитах кальциневрин дефосфорилюе цитоплазматическую форму ядерного фактора NF-ATс, после чего она транслоцюеться в ядро. ДАГ вместе с ионами Са активирует протеинкиназу С (ПК-С) и белок Ras (ГТФ-азу), который за счет расщепления ГТФ способствует фосфорилированию протеинкиназы Raf. При этом запускается еще один сигнальный каскад протеиновых киназ: киназы митоген-активированных белков (MAPK и MAPKK (Мек)). В результате действия каскада МАР киназ активируются гены передранньои ответа c-fos и c-jun. Их продукт ядерным фактором NF-ATn. Совместное действие на геном ядерных факторов NF-ATс и NF-ATn запускает транскрипцию определенного гена. Таким образом, акт расщепления фосфатидилінозитолдифосфату запускает сразу несколько сигнальных путей, продукты которых в совместном действии изменяющие деятельность генома.
Последовательность сигнальных событий после связывания Т клеточного рецептора впервые изучено для активации гена интерлейкина-2.
Известны иммунодепрессанты, циклоспорин А и FK 506, являются ингибиторами кальциневрин, а глюкокортикоидные гормоны, тоже считаются иммуносупрессивными, стимулируют синтез специального белка, связывающего один из ядерных факторов и не дает ему транслоциюватися к ядру.