Как обсуждалось в предыдущих лекциях, тип иммунного ответа
: клеточный или гуморальный, - определяется типом антигена и характером его процессинга. Однако большинство природных патогенов, бактерий, вирусов, паразитов, являются комплексными антигенами, которые имеют как эндогенные, так и экзогенные элементы. Важным элементом регуляции иммунного ответа, в частности решение, каким путем, гуморальным или клеточным последует ответ, является участие определенных типов лимфоцитов Т-клеток, так называемых Т-хелперов 1 (Tх1) и Т-хелперов 2 (Tх2).
К этому выводу пришли изучая заболевания мышей, вызванное протозойные инфекции лейшмании. Оказалось, что мыши двух генетических линий были по-разному чувствительны к лейшмании: мыши BALB / c болели, а C57Bl / 6 - нет. В крови этих мышей были найдены различные уровни двух важных цитокинов: BALB / c имели высокие уровни ИЛ-4 и низкие - ?-интерферона (ИФН), а C57Bl / 6, наоборот, низкие уровни ИЛ-4 и высокие - ИФН.
Подобную картину нашли изучая, как протекает у людей заболевания проказой (лепрой). У одних оно протекает в так называемой лепроматозной форме, когда идет активное поражения тканей и проявляется во внутриклеточных паразитов, у людей были найдены высокие уровни ИЛ-4. В других проказа протекает в так называемой туберкулоидной форме, когда паразитов как таковых определяется мало, а поражение происходит за счет иммунного воспаления, у людей были обнаружены высокие уровни ИФН.
При долгосрочном клонировании CD4 + Т клеток в культурах было обнаружено два типа клонов, которые отличались по спектру цитокинов: одни секретувалы ?ИФН, ИЛ-2 и, ФНП? (фактор некроза опухолей, TNF), другие - ИЛ-4, 5, 6, 10, 13. Их и назвали соответственно Тх1 и Тх2.
Оказалось, что Тх1 и Тх2 выполняют разные функции. Тх1 - стимулируют микробицидную активность макрофагов, клеточный иммунитет (ЦТЛ) не стимулируют активацию В лимфоцитов в покое, но в активированных В клетках способствуют секреции IgG2a, т.е. функционируют во вторичной гуморального иммунного ответа. Тх2 - стимулируют пролиферацию и дифференцировку В клеток, переключение с IgM на IgE, IgG1, IgG3. Функционируют как в первичной, так и во вторичной гуморального иммунного ответа.
Следовательно, наличие Тх1 у мышей C57Bl / 6 и у людей с туберкулоидной форме проказы способствовала уничтожению внутриклеточных паразитов путем клеточного иммунитета, а у мышей BALB / c и людей с лепроматозном формы проказы наличие Тх2 способствовала гуморальной иммунном ответе без уничтожения пораженных клеток.
Развитие Тх1 или Тх2 с предшественника зависит от спектра цитокинов, которые присутствуют при их дифференцировке. Так, предшественник Тх, образовавшийся при активации Т лимфоцита из состояния покоя (CD4 +, секретирует ИЛ-2) дифференцируется в Тх0, что секретирует как ИЛ-4, так и ИФН?. При появлении антигена, провоцирует секрецию тех или иных цитокинов, наблюдается разветвление на Тх1 и Тх2. Инфицированные макрофаги секретируют ИЛ-12, который вместе с ИЛ-2 способствует образованию Тх1 (этот процесс ингибуеться ИЛ-4). Антиген, опсонизированы антителами, связывает Fc-рецепторы на базофилов, тучных клетках и СD4 + Т клетках, которые являются источником IL-4, что способствует образованию Тх2 (ИФН? ингибирует этот процесс).
Таким образом, путь развития иммунного ответа, клеточный или гуморальный, зависит от того, секрецию которых лимфокинов провоцирует тот или иной антиген. На молекулярном уровне это сводится к выборочной транскриции генов ИЛ-4 или ИФН?. Бактериальные антигены активируют преимущественно Тх1, а гельминтозных инфекции - преимущественно Тх2. Как правило, инфекции провоцируют ответ не чистого Тх1 или Тх2 типа. Например, вирус гриппа стимулирует продукцию как ИФН, так и ИЛ-10, но подавляет продукцию ИЛ-5 и ИЛ-4. Также, выбор между Тх1 и Тх2 генетически детерминирован, что видно на примере различных линий мышей, инфицированных лейшмании.
Для развития Тх1 ИЛ-4, производится Тх2, является негативным сигналом. Для развития Тх2, наоборот, необходим ИЛ-4, а IФН?, продуцируемый Тх1, является негативным сигналом. Это означает, что Тх1 и 2 взаимно антагонистическими: активность Тх1 подавляет развитие Тх2, а Тх2 подавляют развитие Тх1. В зрелом состоянии Тх1 и 2 тоже взаимно подавляют друг друга.
Молекулярные основы такого антагонизма выяснены не до конца. Известно, например, почему Тх2 подавляются IФН?, а Тх1 - нет. IФН? взаимодействует со специфическим рецептором, состоящий из ? и ? цепей. Взаимодействие с рецептором приводит к активации тирозинових киназ Jak1 и Jak2, которые нефосфорилирующие Stat 1. Stat 1 димеризуеться, мигрирует в ядро и стимулирует транскрипцию гена IФН?. В Тх1 ?-цепь рецептора к IФН? отсутствует. Таким образом, Тх1 используют модификацию рецептору для того, чтобы предотвратить активации гена IФН?, и становятся устойчивыми к действию этого цитокина.
Взаимный антагонизм Тх1 и Тх2 позволил объяснить многие феномены, которые в 70-е годы связывали с деятельностью Т супрессоров. По современным представлениям, в зависимости от ситуации, одни и те же Т клетки могут быть активаторами или супрессорами. Факторами их действия являются цитокины типа ИЛ-4 или IФН?.
Примером таких взаимодействий является ответ на инфекцию лейшманиями. Тх1 секретируют IФН? и ФНП?, которые активируют макрофаги. Макрофаги синтезируют закись азота (NO), который является мощным токсичным агентом для внутриклеточной инфекции. Тх2 синтезируют ИЛ-4 и ИЛ-10, которые подавляют экспрессию NO-синтазы и способствуют развитию лейшманиоза (например, у мышей BALB / c). Таким образом, в данном случае Тх2 выступают как супрессоры.
Таким образом, главным фактором регуляции иммунного ответа является антиген. В зависимости от способа попадания в клетки иммунной системы или клеток-мишеней (эндогенного или экзогенного) он может быть представленным МЧС I или II, что является первым определяющим моментом развития гуморального или клеточного ответа. Характер процессинга зависит также от дозы антигена: мы помним, что при избытке эндогенного антигена он представляется также с МЧС II, а избыток экзогенного антигена может быть представлен с МЧС И.
В зависимости от типа антигена, способа его попадания и дозы происходит активация тех или иных регуляторных Т-клеток, которые с помощью своих цитокинов готовят базу для гуморального или клеточного ответа, что является вторым определяющим моментом. Тх1 активируют предшественников ЦТЛ, а Тх2 - В лимфоциты. Их цитокины также стимулируют появление костимуляторних молекул Т и В лимфоцитов.
Загрузка...