Аммиак является токсичным веществом, и повышение его содержания в крови и других тканях особенно опасно для мозга. Одно из объяснений высокой чувствительности мозга к свободного аммиака заключается в следующем.
Свободный аммиак легко проходит через мембраны и проникает в клетки мозга и их митохондрии. Здесь он взаимодействует с а-кетоглутаровой кислоты, образуя глутамат. Это приводит к уменьшению количества а-кетоглутарат качестве промежуточного продукта цикла лимонной кислоты, что сопровождается снижением скорости окисления глюкозы, которая играет ведущую роль в энергетическом обеспечении клеток мозга. Однако в норме этого не происходит. В процессе эволюции в организме высших животных и человека сформировались механизмы связывания аммиака в месте его образования, тут же происходит обезвреживание и последующее выведение из организма.
Аммиак, который образуется в различных тканях и органах, в месте его высвобождения связывается с моноаминодикарбоновимы кислотами, преимущественно глутаминовой, в меньшей степени аспарагиновой, образуя амиды - глутамин и аспарагин.
Аммиак может также связываться с белками, содержащими эти аминокислоты. Фиксируясь в форме амидов, аммиак временно обезвреживается, переносится кровью к месту своего окончательного обезвреживания-в печень. Особую роль в переносе аммиака до печени в нетоксичную форму играет аминокислота аланин. Большое значение этот механизм имеет для работающих мышц. Последовательность реакций при этом такова: образован аммиак превращается в аминогруппу глутамата при реакции, катализируемой глутаматдегидрогеназы. Глутамат переносит потом свою а-аминогруппу на пировиноградную кислоту (пируват), которая всегда содержится в достаточном количестве, поскольку это продукт гликолиза, протекает в мышцах. Реакция переноса катализируется АлАТ (АЛТ). Аланин (нейтральная аминокислота, которая не несет суммарного заряда при значениях рН, близких к 7) выходит из клеток в кровь и доставляется кровью к печени. Здесь он под действием АлАТ передает свою аминогруппу а-кетоглутарат, в результате чего образуется глутаминовая кислота. Последняя в реакции, катализируемой глутаматдегидрогеназы, дезаминируется с образованием а-кетоглутарат и аммиака, который в печени превращается в мочевину - конечный продукт азотистого обмена.
Интересно, что использование именно аланина для переноса аммиака из интенсивно работающих скелетных мышц к печени может служить наглядным примером принципа экономии, который действует в живых организмах. Во время тяжелой работы в скелетных мышцах при сокращении образуется не только аммиак, но и большое количество пировиноградной кислоты-пирувата, который является продуктом гликолиза. Эти оба продукта должны поступать в печень, где аммиак превращается в мочевину и в такой форме выводится из организма, а из пирувата ресинтезуеться глюкоза, которая через кровь возвращается к мышцам.
Итак, образующийся при дезаминирования аминокислот аммиак доставляется в печень, где превращается в нетоксичный продукт-мочевину. Это превращение происходит в форме цикла, который был назван циклом мочевины (орнитиновом цикл). Его открыл Ганс Кребс вместе со студентом-медиком Куртом Хенселайтом в 1932 г. Они установили, что синтез мочевины усиливается, если к срезов печени добавить диаминомонокарбонови кислоты - аргинин и пахотные-тин, причем при введении орнитина, меченного дейтерием, синтезируется аргинин, содержащий этот дейтерий. Это является прямым доказательством образования аргинина с орнитина. Если добавить к срезов печени соли угольной кислоты, меченных за углеродом, последний окажется в молекуле мочевины. Это доказывает, что для синтеза мочевины используется углекислый газ. Последний является нормальным продуктом обмена и высвобождается в органах и тканях при декарбоксилировании а-кетокислот и аминокислот. Кроме того, в печени обнаружены фермент аргиназы, расщепляющий аргинин на мочевину и орнитин. Наконец, было установлено, что мочевина синтезируется в аэробных условиях, когда в наибольших количествах образуется АТФ. Все эти данные позволили описать следующий циклический процесс, состоящий из двух основных этапов: синтеза аргинина и гидролиза аргинина на мочевину и пахотные-тин.
На первом этапе из аммиака, углекислого газа и фосфорной кислоты под влиянием фермента карбамоилфосфатсинтетазы синтезируется карбамоилфосфорна кислота (карбамоилфосфат). Для синтеза этого соединения используется энергия двух молекул АТФ. Для реакции также является необходимым N-ацетилглутаминова кислота, которая, очевидно, играет роль активатора. Орнитин может снова вступать в реакцию с карбамоилфосфатом, и весь процесс многократно повторяется. Фумаровая кислота гидрата-ется, превращаясь в яблочную, а последняя вследствие дегидрирования-в щавелевоуксусную кислоту (щек). Последняя может присоединять аммиак и превращаться в аспарагиновую или нести декарбоксилирование и превращаться в пировиноградную кислоту, а затем в ацетилкоензим А, который используется в различных реакциях биосинтеза или окисляется до CO2 и H2O в цикле трикарбоновых кислот (Кребса).
Вследствие белкового обмена у человека за сутки выделяется в среднем 30 г мочевины, составляет примерно 90% всего азота мочи.
Около 6% всего азота мочи выделяется из организма в виде солей аммония, образованных в почках, их образования и экскреция обеспечивают удаление избыточных протонов, то есть это уже является функцией по регуляции кислотно-основного баланса.
Количество мочевины может уменьшаться при повышении кислотности в организме, наблюдается при некоторых заболеваний, например, сахарного диабета. При этом аммиак будет использоваться для нейтрализации кислот и в большем количестве выделяться в виде солей аммония.
В случае положительного азотистого баланса экскреция мочевины уменьшается. Если происходит увеличение экскреции азота вследствие повышения распада белков организма, повышение азота мочи происходит за счет мочевины.
Таким образом, образование и экскреция мочевины является тем регулирующим механизмом, с помощью которого поддерживается азотистое равновесие.
Некоторые данные указывают на то, что мочевина не только выступает «шлаком обмена», но и, возможно, играет определенную положительную роль в организме человека. Предполагают, что она, образуя комплексы с белками (сочетаясь с С-концевыми аминокислотами полипептидных цепей водородными и электростатическими связями), изменяет конформацию многих белков, повышая тем самым их устойчивость против действия протеиназ, и способствует стабилизации молекулярной структуры белка.