Роль факторов естественного иммунитета в распознавании чужеродных объектов, в защите организма от вторжения и размножения их, инициировании и формировании специфического иммунного ответа, взаимодействия
неспецифических и специфических факторов хорошо прослеживается при рассмотрении индуцирования и формирования воспалительной реакции.
Воспаление - приспособительная защитная реакция организма, направленная на мобилизацию защитных сил и концентрацию их в местах повреждения и появления патогенов и антигенной стимуляции с целью восстановления нарушенного ими гомеостаза.
В зависимости от природы индуктора выделяют стерильные и нестерильные воспаления. Стерильное воспаление индуцируется при закрытых травмах, при попадании в ткани и органы инородных тел различной природы (шовный материал, искусственные заменители определенных органов и тканей, пыль, некоторые лекарственные вещества и т.п.), при аутоиммунных процессах. Нестерильных воспаление обусловлено патогенами различной природы. По характеру течения воспаления могут быть острыми и хроническими. Различают также доимунне и иммунное воспаление. Доимунне воспаление проявляется от индукции воспаления к появлению специфических факторов иммунного ответа, иммунное - когда индуцированные специфические гуморальные и клеточные факторы активно участвуют в обезвреживании индуктора воспаления. Основными клетками - участниками острого воспаления являются нейтрофилы; доимунного - нейтрофилы, макрофаги, НК, эндотелиоциты, эозинофилы; иммунного - дендритные клетки, макрофаги, Т-и В-лимфоциты; хронического - макрофаги, фибробласты, Т-и В-лимфоциты и т.д..
Основными компонентами воспаления является наличие зоны повреждения и патогенного фактора, изменение кровообращения, преимущественно микроциркуляторного, повышение проницаемости сосудов, миграция гуморальных факторов плазмы и лейкоцитов в зону повреждения, активация резидентных и прибывших факторов естественного иммунитета, появление большого количества различных биологически активных веществ (БАВ). Источником БАР являются продукты деградации собственных клеток и патогенов, продукты жизнедеятельности патогенов и активации многих клеток и систем в зоне воспаления. Они способны активировать клетки и системы, привлекать в зону воспаления новые клетки. Очаг воспаления связан с костным мозгом: БАР активируют кроветворения и стимулируют выход иммунокомпетентных клеток в кровь. Они постоянно взаимодействуют с нейроэндокринной и другими системами.
Первые этапы воспаления характеризуются покраснением, припухлостью, появлением болей, местным повышением температуры. Болевой синдром индуцируется липидным фактором ПМЯЛ вместе с брадикинином и простагландином Е.
После повреждения клеток эндотелия в окружающую среду выделяются биологически активные вещества - активированный фактор Хагемана, компоненты комплемента, факторы активации тромбоцитов и другие, которые одновременно активируют и лейкоциты и вызывают повреждения эндотелия. Повреждение эндотелия активирует его и вещества, способствующие свертыванию крови, фибринолиза, активации калликреин-кининовой системы, что способствует изоляции чужеродных агентов. Под влиянием БАР активируется комплемент, что обусловливает появление активированных компонентов комплемента, и активируется арахидоновая кислота с образованием лейкотриенов и простагландинов. БАР также сигналом для массового поступления ПМЯЛ из депо - костно-мозгового и легочного и увеличение образования и выхода из костного мозга ПМЯЛ, моноцитов, лимфоцитов. Под влиянием БАР активируются эндотелиальные клетки, индуцирует в них свойства высокого эндотелия лимфоидных органов, вследствие чего они могут взаимодействовать с адгезивными мл и пропускать их в зону воспаления. Миграция лейкоцитов имеет несколько стадий: лейкоцитов в капиллярах, адгезия на эндотелиоцитах, активация, миграция между клетками эндотелия и движение в зону воспаления (рис. 23). Все эти процессы регулируются имеющимися на лейкоцитах ипетинамы (CD11a/CD18, CD11WCD18, CD11c/CD18, CD49d/CD29, селектина CD (лигандами, которые связываются с соответствующими структурами эндотелиоцитах (сенектинамы CD62E и CD62P, молекулами суперродины иммуноглобулинов CD54, CD102, CD106, а также CD34, MadCAM, GlyCAM). Эффективность миграции зависит от типа клетки, так и от стадии ее дифференциации и уровня активации. Взаимодействие интегринов с соответствующими лигандами вилежить от наличия двухвалентных ионов магния и кальция. Основными факторами индукции миграции является нитоктны, продуцируемых активированными макрофагами - ФНО-а и ИЛ-8. Под влиянием ФНг, увеличивается диаметр сосудов и усиливается их проницаемость, что приводит к местному накоплению, вследствие чего формируется припухлость. CD34 лейкоцита проходят через межклеточные щели эндотелия в зону воспаления. Лейкоциты части мигрируют из венул, а растворимые молекулы плазмы - из капилляров. интегрин в норме частично расположены на поверхности клеток, основная их часть находится во внутриклеточных гранулах в неактивном состоянии. Активация интегринов происходит под воздействием сигналов, которые могут быть продуктом или же эндотелиоцитов, или фиксированных на них пептидов, которые поступают из
окружающей среды. составляют более 90% клеток воспалительного процесса. Через сутки начинают поступать макрофаги и лимфоциты. В нейтрофилах активируются ряд бактерицидных факторов -
миелопероксидазы, биоцидные формы кислорода, катионные беги, преимущественно обезвреживают и утилизируют поглощены патогены. Часть цитоцидних факторов выделяется за пределы клеток и там проявляют свою активность. Реакция нейтрофилов имеет взрывной характер. Нейтрофилы с поглощенными и часто убитыми и переваренными патогенами погибают на месте и разрушаются в течение нескольких суток. Из разрушенных лейкоцитов в окружающую среду поступает еще больше БАР, что приводит к более выраженной активации клеток и разных факторов. Активируются простагландинов и кининовая системы. Итак, в очаге воспаления накапливается значительное количество регулирующих и биоцидных веществ и активированных клеток, способных обезвреживать и разрушать патогены, а также повышать активность клеточных и гуморальных факторов естественного иммунитета. В случае острого воспаления нейтрофилы и особенно продукты их деградации могут вызвать деструкцию прилегающих клеток и таким образом расширять зону воспалительного процесса и способствовать выходу патогенов за его пределы. Одним из элементов острого воспаления является абсцесс - изолированная полость, заполненная экссудатом, основу которого составляют нейтрофилы и продукты их деградации. Образованию абсцесса способствует недостаточное поступление макрофагов. Замещение нейтрофилов на макрофаги обеспечивает формирование репарационного процесса. На слизистых важную роль в функционировании воспаления играют эозин-и базофилы и мастоцитов.
Активированные макрофаги, НК, эндотелиоциты и другие клетки выделяют ряд БАР, в частности цитокины доимунного воспаления - интерлейкины 1, 6, 8 и 12, ФНО, ИФН, хемотаксические факторы - компоненты комплемента (С3А, С5а), хемокины, белки острой фазы т.д.. Существенную роль в эффективности воспалительного процесса играют цитокины ИЛ-1 и ИЛ-6. Они способны вызывать пирогенный эффект - повышать температуру тела, индуцировать синтез белков острой фазы, мобилизовать нейтрофилы. ИЛ-12 и ФНО-a стимулируют секрецию НК ИФН-у, который, в свою очередь, является сильным активатором макрофагов. Компоненты комплемента синтезируются преимущественно макрофагами и гепатоцитами, но важное биологическое значение имеет синтез их именно макрофагами, поскольку этим обеспечивается локальный синтез и активация комплемента в месте повреждения. Значительную роль в формировании воспаления играют Т-лимфоциты субпопуляции CD4Txl - лимфоциты воспаления. Дифференцированию так называемых «наивных лимфоцитов» - CD4O на CD4Tx1 способствуют созданные активированными макрофагами и НК ИФН-у и ИЛ-12. Лимфоциты воспаление распознают антигены на поверхности макрофагов, активируются и сами синтезируют цитокины ИФН-у и ФНО-a. Заново синтезированные цитокины накапливаются в микровезикулы Тх1 и проникают в макрофаги в месте контакта их с лимфоцитами, вызывая эффективное слияние фагосом с лизосомами, активацию кислородного взрыва, увеличение экспрессии молекул II класса МЧС и рецептора ФНО-a, что способствует привлечению дополнительных «наивных» Т- клеток. В процессе взаимодействия с макрофагами Тх1-клетки сами активируются и еще больше способствуют формированию эффективных защитных реакций. Активация макрофагов Тх1-лимфоцитами играет решающую роль в обезвреживании внутриклеточных патогенов. Кроме того, Тх1 синтезируют ряд факторов, важных для индуцирования воспаления, - ФНО-ß (лимфотоксин), ИЛ-3, ГМ-КСФ, MXФ, МИФ. Эти факторы способствуют поглощению бактерий макрофагами, ускорению дифференцировки моноцитов в костном мозге, миграции моноцитов из кровяного русла в зону воспаления и накоплению в ней макрофагов.
Следует отметить, что по мере устранения негативного воздействия раздражителя становится проще цепь индуцированных им реакций, и наоборот. После обезвреживания патогена исчезают раздражители, которые индуцируют соответствующие реакции, и воспалительный процесс приобретает обратное развитие.
В сочетании изоляция чужеродного агента, концентрация в зоне воспаления гуморальных и клеточных факторов естественного иммунитета, фагоцитарная и бактерицидная активность лейкоцитов, активирующее и биоцидных действие части инактивируют патоген и способствуют выздоровления в течение нескольких суток. Однако в некоторых случаях, когда патоген противостоит защитным силам организма благодаря своей высокой вирулентности или недостаточности отдельных звеньев естественного иммунитета, воспалительный процесс будет развиваться дальше. Через 24 ч в зону воспаления мигрируют преимущественно макрофаги и лимфоциты, которые активируются БАР в месте воспаления. Появление специфических антител возможна уже через 48 часов после контакта с антигеном субпопуляции СD5В-клеток. Синтезированные ими антитела фиксируют С1-компонент комплемента и таким образом запускают его активацию классическим путем. По мере заполнения зоны воспаления моноядерних лейкоцитами макрофаги и другие антигенпрезентувальни клетки представляют антигенные пептиды патогенов Т-и В-лимфоцитам для запуска иммунного ответа. Патогены и макрофаги через лимфу могут попадать в лимфоузлы, а с
кровотоком-в селезенку, где индуцируют клеточную и гуморальную иммунный ответ. Иммунные лимфоциты
и некоторые АПК производят большую группу цитокинов - регуляторов иммунного воспаления - ИФН, ЛТ, интерлей-кины 5, 9, 10, 12 и т.д.. Специфические гуморальные и клеточные факторы непосредственно включаются в защитные реакции и значительно повышают защитную функцию естественного иммунитета. Результатом этого может быть или полная инактивация патогенов, и воспалительный процесс развивается в обратном направлении, или происходит его хронизация.
При равновесии защитных сил организма и патогенных свойств возбудителя воспалительный процесс может приобрести затяжной характер и перейти в хроническую форму.
Активированные Т-лимфоциты выделяют ряд факторов, таких как макрофагоингибивний и макрофагоагрегувальний и другие, которые привлекают и задерживают в зоне воспаления моноциты-макрофаги и индуцируют их агрегацию. Этим достигается, с одной стороны, концентрация макрофагов в месте воспаления и ограничения их движения, чтобы они не стали источником распространения поглощенных ими патогенов, а с другой - агрегированные вокруг очага воспаления макрофаги создают механический барьер, который препятствует выходу патогена по его границы. Активированные макрофаги, лимфоциты, эндотелиальные клетки выделяют факторы, способствующие росту фибробластов, эндотелиальных и нервных клеток, и вместе с агрегированными макрофагами - изоляции очаге воспаления. При постоянном раздражителя в зоне воспаления формируется предел отчуждения, основой которого является агрегированные макрофаги и многоядерные клетки. Активированные макрофаги, лимфоциты и другие клетки выделяют вещества, которые стимулируют миграцию и размножение фибробластов, эндотелиоцитов, нервных клеток в зоне отчуждения, способствует образованию вокруг воспаление компактного изолированного образования - гранулемы, которая в значительной мере (или полностью) изолирует патогены. Эти образования могут звапнюватися. Преимущественно такие образования сохраняются длительное время, а в некоторых случаях - всю жизнь. При обезвреживании патогена эти образования могут замещаться фибробластами. Гранулемы, или гранульомоподибни образования, играют и отрицательную роль - уменьшают количество активных клеток в органах или тканях, что снижает их функциональную активность. Образование гранулем характерно для многих внутриклеточных инфекций (туберкулез, лепра, актиномикоз, шистосомоз и др..).