Биоцидные факторы фагоцитов. Фагоциты имеют широкий спектр бактерицидных и бактериостатических факторов. Часть из них и в норме имеет определенную активность, которая резко возрастает при взаимодействии фагоцитов с
чужеродными объектами, другая часть появляется только после стимулирования клеток (табл. 11). Различают кисневозалежни и кисневонезалежни факторы биот Кисневозалежни факторы биоцидной активности Каждый этап взаимодействия фагоцитов с чужеродными объектами сопровождается активацией определенных звеньев защитных и регулирующих систем фагоцитов, что приводит к значительному увеличению потребления кислорода и глюкозы - формирование так называемого респираторного (дыхательного, кислородного) взрыва ( вспышки)), в результате которого образуются нестабильные продукты восстановления кислорода - супероксидный анион O-2, пероксид водорода Н2О2, гидроксильный радикал ОН-и синглентний кислород - О2, которые являются высокотоксичными для микроорганизмов и клеток веществами. В нейтрофилах рост поглощения кислорода и образования его высокореактивный метаболитов через 30 - 60 с после стимулирования поверхности клеток и не нуждаются ни фагоцитоза, ни секреции лизосомальных ферментов, хотя все эти процессы происходят одновременно. Кислородные метаболиты производят нейтрофилы, моноциты, макрофаги, эозинофилы, базофилы. В процессе формирования респираторного взрыва увеличивается потребление глюкозы по механизму гексозомонофосфатного шунта с участием НАДФН +, в результате чего высвобождается энергия, запасается в форме двух соединений - АТФ и НАДФН, и генерируется восстановительная способность. Стимулирование фагоцитов сопровождается индуцированием фосфорилювальних реакций в системе протеинкиназы С, что приводит активацию НАДФ-оксидазы, которая в норме содержится в азурофильных гранулах и плазматической мембране. При образовании фаголизосом этот фермент оказывается в них. В результате спонтанной дисмутации с привлечением ионов водорода (водорода) образуется ются агенты по бактерицидной активностью - пероксид водорода Н2О2, синглентний кислород О2 и гидроксид-радикал ОН. Следует отметить, что некоторые микроорганизмы также имеют собственные антиоксидантные ферменты, благодаря чему проявляют устойчивость к бактерицидного действия кисневух метаболитов. Токсичность образованных свободных радикалов возрастает в такой последовательности: О2 О2 ОН-. Результатом действия токсических кислородных метаболитов может быть окисления мембранных липидов, инактивация ферментов и их ингибиторов, угнетение синтеза РНК и ДНК. Процессы образования активных метаболитов кислорода и галогенов происходят очень быстро - в течение нескольких секунд, и их обозначают как «взрыв», они оказываются в фагосомы и на поверхности клеток и могут выделяться в межклеточное пространство. Для выявления состояния клеток и степени их активации (в связи с образованием свободных радикалов) применяют тест восстановления тетразолия синего и метод хемолюминесценции. Привлекает внимание азотозалежний механизм бактерицидности фагоците-, основными компонентами которого являются оксид азота NO и его закиснени стабильные продукты (NO2, NО3-). Решающую роль в образовании этих соединений играет NО-синтетатаза, содержащаяся в клетках, находящихся в покое, в двух формах - активной и неактивной - iNO-синтетаза. Неактивная iNO-синтетаза активируется продуктами бактериального происхождения и воспалительными цитокинами ИЛ-1а, ИЛ-1 ß, ФНГ-я и особенно ИФН-у. Одним из механизмов противоопухолевой активности метаболитов азота является индуцирование ними апоптоза как прямым, так и косвенным путем, через индукцию проапоптозного белка р53 или индукцию выхода из митохондрий цитохрома с - эффективного активатора апоптоза.
Кисневошзалежни факторы биоцидности - это ряд факторов различного происхождения - лизоцим, аргиназа, катепсин G, белок ИРИ, который повышает проницаемость бактериальных стенок. Особое место занимают катионные белки, среди них - дефензины (в основном низкомолекулярные катионные белки). Лактоферрин и трансферрин проявляют свой бактериостатический эффект через связывание свободного железа, лактоферрин также участвует в активации кисневозалежнои биоцидности.
Низкое значение рН (4,5 - 5) в фаголизосомах кроме прямого бактериостатического и бактерицидного действия способствует активации значительного количества ферментов фаголизосом разрушении поглощенных клеток (протеазы, нуклеазы, липазы, и и др.. Всего в фаголизосомах выявлено более 60 разновидностей <Секреторная активность фагоцитов. Секреторная активностью поглощением является одной из основных функций фагоцитарной и секреторной активности макрофагов приведены в табл. 11.
Зрелые нейтрофилы и эозинофилы, в отличие от макрофагов, обычно не способны синтезировать молекулы биологически активных веществ, они синтезируются в аппарате Гольджи в предшественниках лейкоцитов в процессе их созревания в костном мозге. Нейтрофилы содержат в основном биологически активные вещества, активность которых направлена на инактивацию, деградацию и утилизацию чужеродных объектов, а макрофаги имеют помимо перечисленных факторов еще широкий набор веществ, участвующих в регулировании многих звеньев деятельности организма, как защитных (формирование иммунного ответа и воспалительного процесса), так и, регулирующих различные функции многих клеток, тканей, органов. Вещества, функция которых направлена на инактивацию, деградацию и утилизацию поглощенных объектов, содержатся в основном в гранулах фагоцитов.
Секреция осуществляется либо вследствие дегрануляции, есть потери зернистости (встречается во всех фагоцитов), или после выделения биологически активных веществ с участием эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи, что характерно только для макрофагов. Нейтрофилы, как правило, после дегрануляции истощают свою секреторную способность и погибают. Кроме цитоцидних факторов гранулы ПМЯЛ и лизосомы макрофагов содержат большой набор различных ферментов, способных деградировать белки, углеводы, жиры, нуклеиновые кислоты и их соединения многих микроорганизмов, а также других клеток как внутри фагоцитов, так и снаружи.
Специфические гранулы содержат ферменты с нейтральным рН. Они важнейшие во внеклеточных эффектах. Азурофильных гранулы содержат в основном кислые ферменты, которые играют эффективную роль в килинговому эффекте и деградации микроорганизмов в фаголизосомах и внеклеточном пространстве в местах лизиса клеток, тканей и формирование гноя. В случае значительного количества фагоцитарных стимулов гранулы могут исчезать, но не одновременно. Некоторые протеиназы фагоцитов расщепляют компоненты комплемента СЗ, С5 и В на а-и b-фрагменты и участвуют в образовании кининов, активации свертывания крови, фибринолизе. Кроме того, нейтрофилы и макрофаги имеют еще ряд характерных бактерицидных факторов. Так, нейтрофилы содержат миелопероксидазы, катионные белки - дефензины, имеющих выраженную биоцидный активность в отношении бактерий, грибов, простейших. А эозинофилы выделяют главный щелочной белок, токсичный для паразитов.
Макрофаги могут синтезировать и секретировать биологически активные вещества, которые не производят полиморфноядерные лейкоциты. Среди них определенное место занимают компоненты системы комплемента, белки внеклеточного матрикса и клеточной адгезии - фибронектин, желатинзвьязувальний белок, протеогликаны.
Макрофаги после дегрануляции способны восстанавливать лизосомы, синтезировать биологически активные вещества и участвовать в презентации антигена иммунокомпетентных клеток. МИакрофагы могут многократно включается, а также синтезировать и секретировать биологически активные вещества длительный период, что является важным фактором эффективного поддержания защитных сил организма на определенном уровне во время затяжных процесив.Секреция макрофагов связана не только с бактерицидным и утилизацию активностью, но и во многом с регуляторными функциями как локально (в местах формирования воспаления), так и на уровне организма.
При активации макрофаги синтезируют и выделяют ряд БАР, таких как интерлейкины 1, 6, 8, ФНО-а, ИФН-а и ИФН-ß, КСФ для ПМЯЛ и макрофагов, трансформирующимися фактор роста, эритропоэтин, фибробластоактивуючий фактор, некоторые гормоны, в частности адренокортикотропный гормон, ß-эндорфин, тимозин и регуляторы биохимических процессов - ингибиторы протеаз - а2-макроглобулина, а-антитрипсин, ингибитор плазмина, ингибитор активатора плазминогена и др..