Одной из важнейших защитных реакций организма по распознаванию, изоляции и обезвреживания носителей чужеродной генетической информации и поддержания гомеостаза организма является фагоцитоз.
Фагоцитоз - общебиологическое неспецифическое явление, присущее той или иной степени всем живым клеткам. Наиболее выраженная фагоцитарная и биоцидных активность, имеет защитное значение, присущая мононуклеарных фагоцитов - моноциты, макрофаги, ДК, полиморфноядерных лейкоцитов (гранулоцитов), в частности нейтрофилов и эозинофилов. Эозинофилы преимущественно осуществляют внеклеточный фагоцитоз.
Собственно явление фагоцитоза (фаго - пожирание, поглощение, цито - клетка), т.е. поглощение клетками, известно с середины XIX в. В многоклеточных организмах были обнаружены специальные клетки, способные поглощать и выводить из крови бактерии и различные чужеродные вещества. Общепризнанный вклад в изучение фагоцитоза и его роли в защитных реакциях сделал 1.1. Мечников - автор фагоцитарной теории иммунитета.
Одновременно П. Эрлих создает гуморальную теорию иммунитета, основой которой является положение о том, что главную роль в защите организма играют растворимые гуморальные факторы - антитела. В 1908 г. за разработку вопросов иммунитета совместно 1.1. Мечникову и П. Эрлиху была присуждена Нобелевская премия. Этим самым было подтверждено одинаковую роль обоих ученых в изучении иммунитета. В 10-20-х годах прошлого века ряд открытий о роли в защитных реакциях организма антител, развитие вакцинации серотерапии т.д. дали повод большинства ученым сделать вывод, что основными факторами иммунитета является гуморальные, есть антитела, а фагоцитам отводилась роль «санитаров» организма - поглощать и переваривать чужеродные вещества. И только с начала 60-х годов XX в. было показано важную роль макрофагов в индукции, формировании и проявлении иммунных реакций (как специфических, так и неспецифических).
Роль фагоцитарных клеток в защитных реакциях организма многогранна. Основные характеристики фагоцитов приведены в табл. 10. С одной стороны, они выполняют функцию санитаров организма: распознают, поглощают и обезвреживают или лизируют без восторга различные чужеродные агенты, а также собственные клетки, которые изменили свой рецепторный состав. С другой - макрофаги и моноциты участвуют не только в разрушении чужеродных клеток, но и после частичного переваривания экспрессируют их антигены на своей поверхности для представления лимфоцитам для индуцирования иммунного ответа. Кроме того, макрофаги участвуют в регуляции многих жизненно важных функций: репаративных процессов, пролиферации и дифференцировки многих клеток, синтеза ряда биологически активных веществ. Макрофаги играют также важную роль в детоксикации бактепиа пулов быстро поступают в кровь, оттуда в места воспаления, где и выполняют свои защитные функции. Каждый из костного мозга в кровь выходит примерно 109 нейтрофилов, а при острых воспалительных процессов - в 10 - 20 раз больше, при этом могут появляться и незрелые клетки. Нейтрофилы играют определяющую и постоянную роль в противоинфекционной защиты. Активность нейтрофилов тесно связана с гранулами, содержащие ряд ферментов и биологически активных веществ. Выделяют два основных вида гранул - азурофильных (первичные) и специфические (вторичные). Азурофильных гранулы возникают в промиелоцитов путем отпочкование с внутренней стороны аппарата Гольджи и содержат бактерицидные вещества (миелопероксидазы, лизоцим, катионные белки, дефенсин, нейтральные протеазы - эластазу, коллагеназу, катепсин G, кислые гидролазы - N-ацетил-ß-глюкозаминидаза, ß-глюкуронидазу и др..). Специфические гранулы появляются позже, на стадии миелоцитов, видбруньковуючись от внешней выпуклой части аппарата Гольджи, и содержат лизоцим, коллагеназу, лактоферрин, белок, связывающий витамин В12, в небольшом количестве катионные белки и дефенсин. Выделено очень маленькие С-частицы, содержащие катепсин, серинпротеазу, желатиназы. Гетерогенность фагоцитарных клеток. Макрофаги - это большая, очень распространенная в организме морфологически и функционально гетерогенная группа клеток, которые существуют как свободные, проявляются в различных органах, тканях, пораженных, так и фиксированные, тесно связаны с клетками тех органов, в которых они локализуются.
Гетерогенность макрофагов может быть вертикальной и горизонтальной. Вертикальная гетерогенность обусловлена существованием макрофагов в организме на разных стадиях дифференцировки, что приводит различные формы и размеры клеток, ядерно-цитоплазматического отношения, структуру мембран, количество пероксидазы и ее размещения. Горизонтальная гетерогенность (морфологическая и частично функциональная) макрофагов обусловлена местным окружением. Форма клеток макрофагов нередко подобная формы клеток, которые их окружают.
Зависимости от местонахождения макрофагов различают: макрофаги серозных полостей, макрофаги легких - альвеолярные, макрофаги соединительной ткани - гистиоциты, макрофаги печени - купферивськи клетки, макрофаги нервной ткани - клетки микроглии, макрофаги костной ткани - остеокласты, макрофаги костного мозга в еритропоетичних островках - клетки-« няньки », макрофаги лимфоузлов, макрофаги селезенки.
Функциональная гетерогенность макрофагов зависит прежде всего от места их локализации, а также от стадии созревания и дифференцировки. Так, макрофаги селезенки активны в представлении антигенного материала Т-и В-лимфоцитам, тогда как в альвеолярных макрофагов эта функция слабо выражена, однако они обладают повышенной способностью фагоцитировать и обезвреживать микроорганизмы. При распределении отдельных популяций перитонеальных макрофагов в градиентах плотности выявлены их функциональную и морфологическую гетерогенность.
В норме макрофаги находятся в неактивном состоянии и обозначаются как «нормальные», «интактные». Резидентные макрофаги - это клетки, которые постоянно находятся в определенных органах, тканях, пораженных неиммунных животных и человека и находятся в состоянии покоя. Резиденте макрофаги активно участвуют в спонтанной клеточной цитотоксичности. Они могут быть фиксированными и свободными.
Под влиянием различных факторов - антигенных субстанций микроорганизмов, биологически активных веществ, вырабатываемых лимфоцитами и другими клетками в случае их активации или в процессе возникновения и формирования воспалительного процесса, изменяется морфология и функциональная активность макрофагов. Такие макрофаги быстро прикрепляются к субстрату и распластываются. В них увеличиваются количество и размеры лизосом, повышается метаболическая активность, способность фагоцитировать, возникает цитотоксическое активность в определенных клеток-мишеней. Такие макрофаги называют активированными, стимулированными (праймованимы, индуцированными, воспалительными), иммунными, вооруженными.
Активированные макрофаги - широкий термин, которым нередко обозначают все формы фагоцитов с повышенной функциональной активностью. Однако чаще этот термин употребляют для обозначения фагоцитов с повышенной функцией различных систем вследствие действия различных антигенов и биологически активных веществ.
Следует отметить, что на первых стадиях активации макрофагов основном появляется и антимикробная, и противоопухолевая активности, однако в процессе созревания клеток сохраняется только антимикробная цитотоксичнис ть.
Стимулированные макрофаги. Термином «стимулированные макрофаги» нередко обозначают все формы фагоцитов с усиленной активностью, однако чаще его употребляют для характеристики состояния макрофагов перитонеальной полости после индуцирования стерильного заполнения для увеличения количества фагоцитов.
Праишовани макрофаги - это клетки первых этапов взаимодействия макрофагов с активаторами, когда у них еще нет антиопухолевых цитотоксичности, но повышенная чувствительность к иммуномодуляторов. В случае дальнейшей стимуляции этих макрофагов соответствующими активаторами в них появляются антимикробная и противоопухолевая цитотоксичности, а при отсутствии раздражителей они трансформируются в резиденте макрофаги.
Иммунные макрофаги - это клетки, полученные от иммунных доноров. Они имеют повышенную функциональную активность, но в них отсутствует специфичность фагоцитоза.
Вооруженные макрофаги - это клетки, к Fc-рецепторов которым присоединены цитофильни антитела классов IgGl, IgG3 и в меньшей степени - IgM, в результате чего они способны специфически распознавать соответствующие клетки-мишени, в том числе и опухолевые, и лизуваты их фагоцитозом или апоптозом. Кроме того, цитофильни антитела могут прикрепляться к поверхности опухолевых клеток и способствовать таким образом взаимодействия с фагоцитами.
Воспалительные макрофаги. Этот термин употребляют в двух случаях: для характеристики макрофагов воспалительного процесса и макрофагов стерильного воспаления. В первом случае макрофаги активируются как бактериями и продуктами их жизнедеятельности, так и цитокинами, которые синтезируются различными клетками в случае их активации в процессе развития воспалительного процесса. Во втором случае макрофаги активируются стерильным раздражителем, они слабо режима и относятся к стимульо ванных макрофагов.
Индуцированные макрофаги накапливаются в определенных местах вследствие действия некоторых экстремальных факторов.
Одним из важных маркеров для идентификации мононуклеарных фагоцитов является фермент неспецифических эстераз, она размещена в макрофагах диффузно в цитоплазме. Вторым важным маркером является лизоцим.
Популяция гранулоцитов также гетерогенна по структуре и функции, способностью краситься определенными красителями. По способности окрашиваться ПМЯЛ разделяют на нейтрофилы, эозинофилы, базофилы (см. разд. 1). Они также отличаются по функциональной активности, рецепцией. Так, фагоцитарная активность наиболее выражена у нейтрофилов, меньше - в эозинофилов и почти отсутствует в базофилов. Эозинофилы присущ внеклеточный фагоцитоз, и они играют важную роль в противопаразитарных защите. Популяция нейтрофилов является гетерогенной, однако в меньшей степени, чем среди макрофагов. Среди нейтрофилов выявлено гетерогенность по функциональной активности и рецепцией.
Рецепторы фагоцитов. Фагоциты имеют на своей поверхности очень много рецепторов, которые предопределяют их активность. Это рецепторы к хемотаксинами (С5а, формилметионилпептидив, лектинов, протеаз), к веществам, обеспечивающих акт поглощения (Fc-фрагмента IgG, IgM, C3 фибронектина, пептидоглюкану, цукридив, ЛПЦ) к веществам, которые активируют функциональную активность фагоцитов (ИФНив a, ß, в цитокинов), к веществам, которые обеспечивают кооперативные взаимодействия с другими клетками для поддержания гомеостаза. Отдельную группу составляют рецепторы, контролирующие связь мононуклеарных фагоцитов с нервной и эндокринной системами. Это рецепторы к ГКС, гистамина, инсулина, эстрогенов (стероидных гормонов), нейропептидов (энкефалинов, эндорфинов и др.).. Некоторые авторы выделяют рецепторы воспалительного процесса - до a-микроглобулин, С-реактивного белка, протеаз и др..