Дмитрий Иванович Менделеев, как и его предшественники, основной характеристикой элемента выбрал его атомную массу. Но в отличие от предшественников, Д. И. Менделеев искал закономерность в изменении атомных масс не только в схожих элементов, но и в непохожих. Целью его поисков было найти закономерность, которая объединяла бы все элементы в единую систему.
Д. И. Менделеев уточнил значения относительных атомных масс некоторых химических элементов и разместил элементы по возрастанию их относительных атомных масс. При этом он располагал естественные группы так, чтобы элементы каждой из двух соседних групп имели близкие значения относительных атомных масс. В результате он оформил таблицу, которая стала прообразом современной периодической таблицы элементов. Затем естественные группы элементов были положены в основу групп периодической таблицы, а ряды элементов, расположенных в порядке постепенного возрастания значений относительных атомных масс, - в основу периодов таблицы.
Результате сопоставления свойств и относительных атомных масс элементов различных естественных групп, таких как щелочные металлы, щелочноземельные металлы, галогены, группа кислорода, группа азота, группа углерода ученый пришел к открытию периодического закона. Д. И. Менделеев заметил, что элементы со сходными свойствами (например, галогены) не следуют непосредственно друг за другом, а периодически (регулярно) повторяются. Так же через определенный интервал повторяются химические свойства соединений элементов. Он сделал вывод, согласно которому при увеличении атомных масс элементов с переходом от галогенов в щелочных металлов, а затем от щелочных к щелочноземельных, химические свойства простых веществ каждый раз закономерно изменяются от неметаллических у галогенов к выраженным металлических у щелочных металлов. При переходе от щелочных к щелочноземельных металлические свойства уменьшаются. Так, Д. И. Менделеев доказал, что при увеличении атомных масс химические свойства элементов и их соединений, а также химические свойства соответствующих простых веществ изменяются закономерно, периодически повторяясь через определенное число элементов. В 1869 году Д. И. Менделеев сформулировал периодический закон, согласно которому свойства простых тел, а также формы и свойства соединений элементов находятся в периодической зависимости от величины атомных масс элементов.
Благодаря открытию периодического закона и создание периодической системы Д. И. Менделеев предсказал существование шести неизвестных элементов и описал их свойства. Впоследствии эти элементы были открыты: сначала открыли Скандий, Галлий и Германий, затем Технеций, Рений и Полоний. Свойства этих элементов и свойства соединений, которые они образуют, были очень близки к свойствам описанных Д. И. Менделеевым. Эти открытия стали доказательством справедливости периодического закона.