Основной функцией белков главного комплекса гистосовместимости является представление антигенных пептидов в такой форме, в которой их могут распознать рецепторы Т-клеток. Как именно антигенный пептиды попадают в
полость, образованную вариабельным доменами МЧС? Можно предположить, что молекулы МЧС, экспрессированных на поверхности клетки, захватывают антиген из внеклеточной среды. Однако оказалось, что молекулы МЧС без антигенного пептида основном очень нестабильны. В 1981 г. Э.. Унанью с соавт. (Гарвардского университет) впервые убедительно доказали, что процесс связывания антигенных пептидов с МЧС происходит при активном участии клетки и требует времени и энергии. Они инкубировали АПК с антигеном протЯжении разных промежутков времени, после чего «фиксировалы» их с помощью формальдегид, Который прекращает клеточный метаболизм, а затем проверяли способность ЭТИХ клеток представят антиген Т-лимфоцитам и вызывать их пролиферацию. Оказалось, что когда АПК фиксировалы до или непосредственно после добавление антигена, они не могли представлять его Т-клеткам. Однако после инкубации с антигеном более время АПК приобретали такой способности. Эти данные свидетельствовалы в том, что требуется определенное время после контакта АПК с антигеном для того, Чтобы АПК совершили какую-то модификацию антигена и представили его на поверхности.
Как оказалось, ассоциация МЧС с антигенным пептидом происходит внутри клетки, и Этот процесс тесно связан с биосинтеза и экспрессией молекул MHC антигенный пептиды, Которые связываются с MHС образуются в результате процессинга белковых антигенов. Проиесинг - ограниченное расщепления белковых антигенов с помощью специфических протеиназ, которое происходит в клетках. Образование комплексов МЧС с антигенным пептидами и экспрессию ЭТИХ комплексов на поверхности клеток называют презентации, или представлением антигенов.
Какие же клетки Способны представит антигены? Сначала ошибочно считали, что процесованимы антигенами связываются Лишь МНС II, тогда как МЧС и могут экспрессироваться в свободном состоянии или образовывать комплекс с нативным антигенами. Поэтому группу клеток, экспрессирующих МЧС было названо антигенпрезентувальнимы клетками (АПК). В настоящее время установлено, что МЧС и, подобно МЧС II, могут экспрессироваться на поверхности клетки только в комплексе с процесованим антигеном. Итак, почти все клетки в организме Способны к процессинге и презентации антигенов, однако название АПК осталась только за темы клетками, представляющих антигены в комплексе с МНС II. Процессинг антигена и формирование пула антигенных пептидов, а также формирование комплексов пептидов с МЧС существенно отличаются среды МЧС разных классов. Это связано с разной функцией МЧС I и МНС II и клеток, Которые экспрессируют. Как известно, МНС II играют роль преимущественно в регуляции иммунных реакций и служат для того, Чтобы АПК могли представит поглощены антигены для распознавания Т-хелперов. МЧС И представляют пептидные фрагменты внутриклеточных белков для распознавания Т-киллерами. Итак, МЧС и является «знаком качества» для здоровых клеток и могут стать «маркерами смерти» для клеток с нарушениями метаболизма. Таким образом, антигенный пептиды, входящие в состав МЧС и и МНС II, Имеют разное происхождение. По месту биосинтеза антигены можно разделить на Экзогенные и эндогенные. Антигены, попадающие в клетку извне в результате активного захвата и поглощения, называют экзогеннымы а антигены, синтезируемый в клетке, - эндогенным. Экзогенные антигены представляются преимущественно с МНС II, а эндогенные - с МЧС И хотя существуют важные исключения из этого правила (см. ниже). Процессинг экзо-и эндогенных антигенов происходит в РАЗЛИчНЫХ компартментах клетки с участием РАЗЛИчНЫХ протеиназ. Экзогенные антигены расщепляются в фагосомально-лизосомальных аппарате клетки, эндогенные - в цитозоле, а Биосинтез молекул МНС обоих классов осуществляется в шершавую эндоплазматическом ретикулуме. Где именно происходит сочетание белков МЧС с соответствующим антигенным пептидами, рассмотрим отдельно для каждого класса МЧС.
Следует отметить, что процессинг происходит по определенными правилам и является процессом специфическим, т.е. антигенный пептиды, образующиеся в результате процессинга, Имеют характерные общие особенности строения, необходимые для их связывания с МЧС. Механизм процессинга осуществляет выбор именно тех пептидов, Которые потенциально могут стать Т-эпитопамы. Поэтому процессинг антигена клетки можно сравнить с работой референта-переводчика, из большого количества чужеродной информации должно отобрать существенную и направит его в надлежаще, легкой для восприятия форме. Таким образом, процессинг антигена является первым этапом обработки антигенное информации, а следовательно, и первым пунктом «контроля качества» представленной Т-клеткам информации о антиген.
Как уже отмечалось, белковый продукт каждого аллеля МЧС связывается со своим уникальным набором пептидов, Который характеризуется наличие определенных якорных аминокислотных остатков в определенных местах. Кроме того, с антигенами МЧС класса И связываются антигенный пептиды длиной 8-10 аминокислотных остатков, а МНС II может связыва значительно длиннее пептиды (12-17 остатков). Как именно формируется Необходимый репертуар пептидов и чем именно обеспечивается его специфичность? Понятно, что репертуар пептидов зависит от протеиназ, участвующих в процессинга антигена, и вот специфичности транспортных систем, Которые доставляют пептиды непосредственно в МЧС. Итак, для выяснения в деталях механизмов процессинга антигенов надо определить особенности биосинтеза МЧС, источник происхождения антигенов, специфичность протеиназ, расщепляющих антиген, и место, где МЧС связывается с антигеном. Нужно также определить, какие вспомогательные структуры участвуют в регуляции ЭТИХ процессов. Прогресс в решении ЭТИХ вопросов связан с применением методов ингибирования определенных звеньев процессинга с помощью специфических ингибиторов, а также с использованием метода нокаутування генов, продукты которых участвуют в процессинга антигенов. Важную информацию предоставила применения имуноелектронноы микроскопии, во время проведения которой с помощью антител, меченных коллоидным золотом, определяли локализации определенных молекул в клетке. Посредством использования вышеупомянутых новейших методов удалось почти полностью выяснить механизмы процессинга эндо-и экзогенных антигенов. Это открывает новые возможности для корректировки иммунитета и разработки новых терапевтических подходов.