Нуклеосомы и хроматиновая фибриллами в целом выступают как общий репрессор генной активности.
Тем самым они помогают обеспечить общую инактивацию гена в эукариотической клетке, за исключением тех, чья активация осуществляется с участием ТФ.
Ключевым моментом механизмов активации является повышение доступности регуляторных сайтов в составе промоторов, что обеспечивается, в частности, специфическими модификациями гистоновых хвостов (см. раздел 4). Специфическая картина (паттерн) модификаций играет также и обратную роль в осуществлении гарантированной репрессии гетерохроматинового участков.
Среди других модификаций ацетилирования остатков Lys (в определенных консервативных позициях, см. Рис. 4.13) почти всегда коррелирует с активацией транскрипции? ацетилированные гистона-ацетилтрансферазы гистоны аккумулируются в активных промотора, и наоборот? действие гистона-деацетилаз приводит к инактивации. Гистона-ацетилтрансферазы (НАТ) входят в состав мультибилкових комплексов, которые часто являются компонентами енхансосом. НАТ-комплексы могут рекрутироваться в промоторов транскрипционных факторов или кофакторами (например, активационным доменом гормонов рецептора). Связывание НАТ может индуцироваться другими гистоновых модификациями, скажем, через опознание фосфорилированного Ser10 гистона Н3. Кроме того, часто в состав НАТ входят бромодомены? структурные модули, которые имеют специфическую сродство к ацетилированных лизинов. То НАТ узнают Lys, уже ацетилированные другими НАТ, и осуществляют ацетилирование соседних нуклеосом, поддерживая таким образом ацетилированный статус определенного участка хроматина.
Механизмы главных воздействий ацетилирования гистонов на структуру хроматина и активации транскрипции заключаются в следующем:
• ацетилирования способствует деконденсация хроматинового фибриллы за счет снижения положительного заряда главных факторов конденсации, которыми являются гистонов хвосты. В результате снижается сродство ацетилированных нуклеосом в гистона Н1, что дальше способствует деконденсация фибриллы. Развертывание фибриллы и временная диссоциация Н1 создает? Окно возможности? для связи? связывания регуляторных факторов на выходе ДНК из нуклеосомы и с мижнуклеосомною линкерною ДНК.
• Хотя ацетилирования гистонов не меняет структуру нуклеосомы, снижение положительного заряда гистоновых хвостов приводит к дестабилизации нуклеосомы на выходе из нее нуклеосомнои ДНК за счет повышения электростатического расталкивания между соседними витками нуклеосомнои суперспирали (см. раздел 4). В результате облегчается временное разрушение нуклеосом другими факторами: перенос гистонов на промежуточные акцепторы и работа комплексов ремоделирования хроматина (см. ниже).
• ацетилированные лизином остатки гистонов могут непосредственно узнавать факторами и кофакторами транскрипции. Так, наличие бромодомену в составе TAFII250 (см. выше) способствует повышению локальной концентрации TFIID в ацетилированных участках хроматина.