Координирование Тх1-клетками иммунного ответа на внутриклеточные патогены. Активированные Тх1-клетки кроме ИФН-у секретируют другие цитокины, которые без косвенно участия в активации макрофагов не берут
, но играют важную роль в координации иммунного ответа на внутриклеточные патогены и повышении ее эффективности. При этом повышение эффективности иммунного ответа досягаеть ся различными способами.
Одни цитокины способствуют увеличению количества клеток, участвующих в иммунном ответе: ИЛ-2 индуцирует пролиферацию Т-клеток, а гемопоэтические факторы роста ИЛ-3 и ГМ-КСФ стимулируют макрофагов, действуя на СКК в костном мозге. Другие цитокины аккумулируют> едку инфекции ФНО-а и ФНО-ß индуцируют экспрессию на васкулярному эндотелии ул, что приводит прилипания к нему макрофагов (моноцитов), а макрофагальный
образования макрофим адгезивных хемотак способствует миграции их из кровяного русла в ткани. и, хронически инфицированные макрофаги под влиянием локализованных внутри, ктер могут терять способность к активации. В таких случаях Тх1 клетки могут убивать эти макрофаги результате индуцирования апоптоза через взаимодействие Fas-лиганда с экспрессированных на их поверхности Fas-молекулой. Биологический смысл этого явления заключается в том, чтобы обеспечить выход патогенов из клетки во внеклеточное пространство и создать условия для привлечения к борьбе с ними функционально полноценные эффекторные клетки. К убийству хронически инфицированных макрофагов (и других типов клеток) могут привлекаться и Т-киллеры, как это происходит при туберкулезной инфекции.
Освобожденные из инфицированных макрофагов, были убиты CD4 и CD8T-клетками, патогены могут быть захвачены другими макрофагами, которые еще способны активироваться и уничтожать бактерии. Кроме того, есть данные, что активированные ОТ> 8Т-клетки способны непосредственно убивать локализованы в макрофагах микобактерии туберкулеза. Ответственным за Килинг (убийство) бактерий есть гранулизин, содержащейся в секретируемых ЦТЛ литических гранулах.
Значительный селективное давление, возникающее в результате взаимодействия микобактерий с хозяином, требует привлечения к защите различных субпопуляций Т-клеток для интенсификации иммунного ответа. Помимо традиционных МЧС-рестриктованих CD8X-клеток, стимулируются микобактериальной пептидами, в иммунном ответе против М. tuberculosis участвуют и нетрадиционные (минорные) Т-клетки, которые стимулируются различными компонентами небелковой природы, которыми богата клеточная стенка этих бактерий. Эти субпопуляции Т-клеток после стимуляции продуцируют ИФН-у и проявляют цитолитического активность и, вероятно, могут играть важную роль в ответе на М. tuberculosis. У человека это CD8 -клетки, рестриктовани за неклассическими молекулами HLA, которые распознают имеющиеся в клеточной стенке микобактерий гликолипиды (фосфатидилінозитолманозиди, липоарабиномананы, Микола кислоты, гексозил-1-фосфоизопреноиды), представлены молекулами CD1, и нерестриктовани Ту8, которые стимулируются небелковыми антигенами, содержащие фосфат (фенилпирофосфаты, нуклеотидные конъюгаты). Поскольку эти Ту8, экспрессирующих V-2-2 комбинацию цепей, составляют почти 5% всех Т-клеток периферической крови взрослого человека и после стимуляции продуцируют ИФН-у и проявляют микобактерицидну активность, то считают, что они могут выполнять роль первого звена защиты при туберкулезе. Показано, что у мышей Ту8 защищают организм от высокой инфицирующей дозы микобактерий туберкулеза и участвуют в формировании гранулем. Изоляция патогенов в гранулемах. Активированные макрофаги могут контролировать рост внутриклеточных патогенов, однако полное их уничтожение достигается редко. Если микроорганизмы эффективно противостоят воздействию активированных макрофагов и не уничтожаются ними, инфекция приобретает хроническое течение с развитием воспалительного процесса. В месте локализации возбудителя формируется гранулема - морфологическая структура из скоплений клеток, которая является следствием иммунного воспаления. При хронических реакциях ГЗТ в образовании гранулем ведущая роль принадлежит не миграции клеток, а пролиферативным процессам. В центре гранулем сосредотачиваются возбудитель, инфицированные макрофаги и производные макрофагов: многоядерные гигантские клетки (слитные макрофаги) и эпителиоидные клетки (уплощенные макрофаги больших размеров). Предполагают, что эти измененные морфологические формы появляются вследствие хронической стимуляции макрофагов цитокинами и принадлежат к секреторным, а не к фагоцитарных клеток. Клетки макрофагального ряда окружаются Т-лимфоцитами с преобладанием CD4 -клеток и клетками других типов (в зависимости от природы возбудителя). При некоторых инфекциях, например туберкулезе, в центре гранулемы (туберкул) образуется зона некроза, возникающая вследствие цитотоксических эффектов макрофагов, разрушение самих макрофагов Т-киллерами, накопления токсических метаболитов, трофической недостаточности. Поскольку в зоне некроза содержится детрит, то этот процесс назвали казеозным («творожистые») некрозом.
Микробы могут длительно выживать в гранулемах, изменяя свой метаболизм (переключаться на катаболизм липидов и азотистое дыхания). Фактически гранулемы образуются для изоляции тех патогенов, которые не могут быть уничтожены и элиминированы. Важную роль при этом играют цитокины ФНО-а и ФНО-ß, участвующих в воспалении, регулируя формирование и поддержание структурной целостности гранулем. Роль ФНО-а в ограничении распространения Мtuberculosis в тканях человека подтверждается ростом риска реактивации туберкулеза у лиц, которым проводилась анти-ФНО-а-терапия, в частности у больных ревматоидным артритом.
Индуцированные активированными Тх1-клетками эффекторные механизмы обусловливают задержку распространения микробов из малых гранулематозных поражений в ткани, но такой эффект не всегда является длительным. При определенных условиях барьерная функция гранулемы может нарушаться, что способствует распространению микробов в ткани. Постоянная стимуляция макрофагов, активированных антигенами ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ патогенного агента, и выделение ими высокоактивных метаболитов кислорода и ферментов гидролаз может привести к повреждению тканей. Считают, что после вакцинации БЦЖ или первичного инфицирования М И активация Tx ™ является оптимальной. Течение первичной туберкулезной инфекции обычно развивается динамический баланс между персистенцией бактерий и защитой хозяина, который может поддерживаться в течение всей жизни. В гранулемах в зоне некроза микобактерии гибнут, что обусловлено недостатком кислорода, факторов питания (прежде всего железа), сильным закисление среды. В связи с резким уменьшением возбудителя воспалительная реакция прекращается. Туберкул покрывается соединительнотканной капсулой (вследствие размножения активированных фибробластов), рубцуется и нередко звапнюеться. Точные механизмы, благодаря которым этот баланс достигается, и как он нарушается при развитии выявленной клинически формы заболевания, сейчас еще не выяснено. В условиях чрезмерной активации Тх1-клеток и секреции воспалительных цитокинов деструктивные процессы приобретают прогрессивного развития, казеозная масса в гранулемах разрушается под действием протеолитических ферментов макрофагов. Создаются благоприятные условия для размножения микобактерий, и количество их в казеозному детрита резко увеличивается. Если образованные в легких некротические полости охватывают альвеолы, больные становятся источником возбудителя инфекции и представляют опасность для окружающих, а если возбудитель проникает в кровь, создаются условия для генерализации инфекционного процесса.
Итак, гиперчувствительность замедленного типа, основой которой является активация макрофагов Тх1-клетками, - это такой вид иммунной реактивности, который имеет как положительные, так и вредные для организма черты. Подобно другим иммунных реакций реакция ГЗТ направлена на защиту организма, однако в связи с участием в ней факторов воспалительного характера она нередко является патологическим компонентом в развитии локальных инфекционных процессов. Защитный или патогенетический эффект реакции ГЗТ определяется степенью сенсибилизации организма. В условиях умеренной сенсибилизации вследствие развития реакции ГЗТ создается барьер, который обеспечивает локализацию возбудителя и противодействует его распространению в организме. При чрезмерно высокой сенсибилизации реакции ГЗТ сопровождаются повреждением тканей. Деструктивные процессы в тканях, сопровождающих гранулематозного реакцию, обусловлены не прямым действием бактерий, а опосредуются иммунными механизмами.