Иммунодепрессанты - препараты, которые подавляют реакцию иммунитета вследствие снижения функции клеток иммунной системы. К ним относятся: стероиды (кортизон, гидрокортизон и др.)., Антиметаболиты - антагонисты
пурина (меркаптопурин, азатиоприн) и антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), алкилувальни соединения (циклофосфан, циклофосфамид, милеран, хлорбутин), алкалоиды (винкристин), антибиотики ( актиномицин-С,-D, хлорамфеникол, циклоспорин А). Иммунодепрессивное действие имеют также НПВП, гепарин, препараты золота, пеницилламин, производные 4-аминохинолина и другие лекарственные препараты. Однако иммунодепрессивное эффект у них выражен слабо и развивается очень медленно, поэтому их нередко называют «малыми» иммунодепрессантами. Показанием для назначения иммуносупрессивной терапии является трансплантация органов или клеток, аутоиммунные заболевания, сопровождающиеся системными и органоспецифические нарушениями. При лечении воспалительной патологии значительное место занимает терапия противовоспалительными средствами. Тяжелые формы течения или короткие ремиссии является показанием для назначения иммуносупрессивной терапии. Для некоторых лекарственных средств невозможно разграничить противовоспалительное действие и иммуносупрессивным эффект (глюкокортикоиды, метотрексат). Поскольку в иммунной реакции из всех имеющихся лимфоцитов участвует малое количество специфических клонов, идеальным решением терапевтического задача была бы исключение таких клонов. Однако этого невозможно достичь через большое количество различных рецепторов (примерно 10 на клеточной мембране одного лимфоцита). Иммуносупрессивная терапия позволяет лишь неспецифически влиять на лимфоциты. Некоторые препараты меньшего дозировки могут стимулировать отдельные цепи иммунной системы и вместо иммуносупрессорной действия совершать иммуностимулирующее воздействие. Иммуностимуляция отмечают при использовании азатиоприна, 6-меркаптопурина, 5-бромурацилу, 5-фторурацила, 5-бромдезоксиуридину, колхицина, актиномицина - D, циклофосфамида и других антимитотическое препаратов.
Глюкокортикостероиды. Иммуносупрессивным эффект глюкокортикостероидов обусловлен изменением синтеза цитокинов, прежде ИЛ-1 и ИЛ-2, участвующие в активации лимфоцитов. Глюкокортикоиды снижают синтез или активность таких веществ, как интерфероны, субстанции, стимулируют естественные киллеры, простагландины, лейкотриены, брадикинины, фактор активации тромбоцитов, гистамин и нейтральные протеазы.
Использование глюкокортикоидов тормозит активацию Т-лимфоцитов и клеточные иммунные реакции. Синтез антител не нарушается или ограничивается высоких дозах. ГКС также уменьшают поступление лимфоцитов в область клитиноопосередкованих иммунных реакций. Кроме того, уменьшается активность макрофагов, что частично связано со снижением выработки лимфокинов, а также их чувствительности к действию лимфокинов. Эти препараты наряду с сильной иммунодепрессивным обнаруживают быструю противовоспалительное действие.
Противовоспалительный эффект ГКС характеризуется угнетением всех фаз воспаления преимущественно благодаря стабилизации лизосомальных мембран и торможению деления фибробластов. Важнейшими из них являются преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон. Антиметаболиты. Азатиоприн (б-меркапто ^ рин). Антагонист пурина. Тормозит синтез пуриновых нуклеотидов, встраиваясь в ДНК, нарушает их функцию. Погибают. Азатиоприн сильнее поражает Т-лимфоциты, чем В-лимфоциты, поэтому в первую очередь влияет на клеточные иммунные реакции. Применяют при трансплантации органов и тканей, аутоиммунных заболеваниях. Метотрексат Антагонист фолиевой кислоты. Тормозит активность дигидрофолатредуктазы, вследствие чего уменьшается образование тетрагидрофолиевой кислоты, которая участвует в переносе метиловых групп, снижается образование тимидина и пуриновых оснований, что приводит к нарушению функционирования и гибели клетки. В-лимфоциты чувствительны к действию метотрексата, чем Т-лимфоциты, поэтому в основном отмечается нарушение антителообразования, чем клеточных иммунных реакций. Применяют при онкологических заболеваниях и лейкозах.
Алкилувальни соединения. Циклофосфамид. Алкилувальний цитостатик, который используют при онкологических заболеваниях, трансплантации, аутоиммунных заболеваниях. Имеет анти-ДНК-активность, тормозит репликацию клеток, которые делятся. Лимфоциты очень чувствительны к циклофосфамида. После применения препарата число Т-и В-лимфоцитов уменьшается, поэтому согласно повреждается гуморальный (продуцирование антител) и клеточный иммунитет. При малом дозировке тормозятся преимущественно клеточные реакции. В дозах, меньших чем 1 мг / кг в сутки, могут усилиться иммунные процессы, поскольку регуляторные Т-лимфоциты особенно чувствительны к действию циклофосфамида. Ьмунодепресанты первого поколения неизбирательного повреждают все клетки, делящиеся или участвуют в иммунном ответе, а также злокачественные клетки. Неспецифичность действия приводит к нарушениям гемопоэза и обновления тканей, угнетение всех форм иммунного ответа, в том числе и защиты от инфекции. В последнее время создан новый препарат, в котором учтены недостатки иммунодепрессантов первого поколения, - циклоспорин.
Антибиотики. Циклоспорин (Санд-иммунного, Неорал). Циклический полипептид. Продуцируется грибом Tolypocladium rnfatum и синтезируется химически. Подавляет образование ИЛ-2 и других цитокинов. Циклоспорин тормозит преимущественно активацию Т-лимфоцитов, в результате чего основном блокируются клеточные реакции иммунитета. В отличие от других цитостатических агентов, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Применяют при трансплантации органов и тканей, аутоиммунных заболеваниях.
С ÏÏreptornyces tsukabaensis выделено вещество FK 506 с иной химической структурой, но подобным механизмом действия. При этом был открыт новый класс биологически активных молекул - имунофилинив. Попадая в клетку, циклоспорин А и FK 506 взаимодействуют каждый со своим рецептором - имунофилином. В процессе связывания образованного комплекса с кальциневрином блокируется цепочку процессов, в частности экспрессия гена ИЛ-2. Итак, циклоспорин А и FK 506 блокируют активацию Т-лимфоцитов и образование ИЛ-2, не убивая клетки.
Другой влияние оказывает рапамицин, который выделен из Streptornyces hygroscopicus. В этом случае связывания рапамицина с рецептором влияет не на кальциневрина, а инактивирует одну из протеинкиназы, которая участвует в активации гена рецептора ИЛ-2. Блокируется восприятие сигнала ИЛ-2, через что активированные Т-клетки не повреждаются.
Алкалоиды. Винкристин, винбластин блокируют митоз клеток в метафазе, подавляют синтез белков и ДНК, гликолиз. В практике иммунодепрессивной терапии применяют алкалоиды барвинка розового - винкристин и винбластин. Винкристин активнее, чем винбластин, преимущественно влияет на лимфоциты и имеет по сравнению с винбластин менее выраженную миелодепресивну действие. Показаниями для применения являются опухолевые процессы, гемолитическая анемия, трансплантация.
Практическое значение иммунодепрессивной терапии прежде всего в том, что она позволяет успешно осуществлять пересадки органов и тканей. Однако применение иммунодепрессантов для лечения аутоиммунных заболеваний оказалось недостаточно эффективным, что обусловлено неспецифической активностью и высокой токсичностью этих препаратов. Осложнения, вызываются иммунодепрессантами, являются чрезвычайно опасными, и их следует учитывать при каждом решении вопроса о целесообразности проведения иммунодепрессивной терапии. ВЫВОДЫ.
Спектр иммунологических методов постоянно расширяется. Те, что больше используются, описанные в этом разделе. В основу иммунодиагностики положены методы оценки состояния клеточного и гуморального иммунитета, факторов естественной резистентности и специфического иммунитета с использованием серологических, иммунофлуоресцентного и иммуноферментных методов, клеточного анализа, основанный на проточной цитометрии и применении иммунодиагностических реагентов, новейших технологий и приборов. Моноклональные антитела, рекомбинантные продукты и биосенсоры важны иммунодиагностических реагентами.
Иммунорегуляции основывается на контроле и регуляции иммунного ответа. Иммунокоррекция и иммунотерапия предполагает воздействие на ход активности иммунологических процессов с помощью иммуностимуляторов, иммуномодуляторов или иммунодепрессантов. Имунокоригувальни средства широко используются для терапии иммунодефицитных состояний различной этиологии, аутоиммунных процессов, при трансплантации тканей и органов. Известны и интенсивно разрабатываются методы воздействия на специфические иммунные процессы.
Создание новых имуномоделювальних средств является результатом познания определенных звеньев иммунных процессов. Наблюдается значительное расширение спектра препаратов на основе цитокинов. Вероятно, что предпочтение отдавать адоптивная цитокинотерапии с широким использованием переноса клеток, трансфекованих разными генами или обработанных на генном уровне.