Пути регуляции обмена углеводов, как и метаболизма в целом, очень разнообразны и осуществляются у высших животных и человека на разных уровнях интеграции организма: клеточном, тканевом, органном и на уровне целого организма.
На клеточном уровне скорость превращения углеводов регулируется потребностью клетки в энергии в каждый данный момент. Здесь решающее значение принадлежит ферментативному контроля метаболического процесса, включая генетический контроль, определяющий скорость синтеза и распада адаптивных ферментов (см. Регуляция биосинтеза белков). Интенсивность рассмотренных выше путей превращения углеводов в различных тканях организма неодинакова и определяется особенностями обмена в каждой ткани и органы.
Как известно, гликоген печени представляет собой резервный углевод, количество которого у взрослого человека может достигать 150-200 г. Его образование (гликогеногенез) за относительно медленного поступления сахара в кровь происходит достаточно быстро.
Гликоген откладывается также в мышцах, где его содержится около 1-2%.
Задержка глюкозы с циркулирующей крови неодинакова: по данным Ю.С. Лондон, мозг задерживает 12%, кишечник - 9%, мышцы - 7%, почки - 5%. Некоторые органы (селезенка и легкие) совсем не задерживают глюкозы, но используют гликоген (который в небольших количествах поступает к ним с кровью).
При активной мышечной работе нужна энергия, которая в первую очередь приобретается в процессе распада гликогена до молочной кислоты. Последняя вымывается в кровь поступает в печеночную ткань, где из нее образуется глюкоза в процессе глюконеогенеза. Из печени глюкоза с кровью поступает в работающий скелетная мышца, где расходуется на образование энергии, а также откладывается в виде гликогена. Этот мижорганний цикл в обмене углеводов известен как цикл Кори. Важнейшее значение для организма имеет поддержание стабильного уровня глюкозы в крови, поскольку глюкоза является основным энергетическим субстратом, в первую очередь для нервной ткани.
В норме содержание глюкозы в крови колеблется в узких гомеостатических пределах и составляет 3,3-5,5 ммоль / л. Повышение его содержания в крови называется гипергликемией. Если гипергликемия достигает 9-10 ммоль / л («почечный порог»), то глюкоза выводится с мочой, то есть наблюдается глюкозурия. Снижение содержания глюкозы в крови называется гипогликемией.
Гипогликемия, при которой содержание глюкозы в крови достигает около 1,5 ммоль / л, сопровождается потерей сознания и возбуждением нервной системы вплоть до судорог («гипогликемическая кома»).
Для понимания механизма регуляции уровня глюкозы в крови целесообразно рассмотреть процессы, которые обуславливают его повышения или понижения (рис. 69).
Процессы, которые приводят к гипергликемии:
1) всасывание глюкозы из кишечника (пищевая гипергликемия);
2) распад гликогена до глюкозы (преимущественно в печени);
3) глюконеогенез (в печени и почках).
Процессы, приводящие к гипогликемии:
1) транспорт глюкозы из крови в ткани и окисления ее до конечных продуктов;
2) синтез из глюкозы гликогена в печени и скелетных мышцах;
3) образование из глюкозы в жировой ткани триацилглицеринов.
Важную роль в поддержании постоянства содержания глюкозы в крови играет печень. Значительное место в регуляции обмена углеводов принадлежит нервной ткани, мышцам и другим органам, которые усиленно потребляют глюкозу. При повышении концентрации глюкозы в крови печень фиксирует ее в виде гликогена. При снижении концентрации гликоген мобилизуется, превращаясь через глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фосфат и далее с помощью фермента глюкозо-6-фосфатазы - на свободную глюкозу и фосфорную кислоту. Одновременно в печени усиливается глюконеогенез - образование глюкозы из молочной кислоты (див.цикл Кори) и безазотистых остатков некоторых аминокислот. С помощью этих противоположных процессов печень участвует в поддержании постоянного уровня глюкозы в крови. В фиксировании глюкозы печенью первое место по значению занимает фермент глюкокиназы, которая катализирует фосфорилирование глюкозы в глюкозо-6-фосфат.
Уровень глюкозы в крови влияет на скорость образования глюкозо-6-фосфата путем изменения активности глюкокиназы. При гипергликемии активность глюкокиназы увеличивается, при гипогликемии - снижается.
Таким образом, глюкокиназы выполняет регуляторную функцию поддержания постоянного уровня глюкозы в крови как одного из показателей гомеостаза, имеет важное физиологическое значение. Гипогликемия создает опасность нарушения обеспечение ЦНС энергией, что может привести к потере сознания, судороги и даже летальный исход. Стойкая гипергликемия является довольно частым симптомом при заболеваниях, прежде всего связанных с поражением эндокринной системы.
На уровне целого организма скорость ферментативных реакций и обмен углеводов в различных тканях и органах регулируется нервной системой и гормонами, которым принадлежит ключевая роль в интеграции метаболизма. Поэтому можно говорить о нейроэндокринную регуляцию метаболизма вообще и углеводного обмена в частности.
Влияние нервной системы на углеводный обмен первым доказал Клод Бернар (1849 г.). Он установил, что укол в области дна IV желудочка продолговатого мозга («сахарный укол») вызывает мобилизацию гликогена в печени с последующей гипергликемией и глюкозурией. Затем было получено ряд других фактов, свидетельствующих о нейрогуморальную регуляцию углеводного обмена.
Большое значение в регуляции углеводного обмена принадлежит коре больших полушарий головного мозга. Так, установлено, что факторы психогенного характера сопровождаются усиленным расщеплением гликогена в печени и повышением содержания глюкозы в крови.
Гипергликемия может быть вызвана условно-рефлекторным путем, что свидетельствует об участии коры больших полушарий в регуляции углеводного обмена. Ярким доказательством нейрогуморальной регуляции углеводного обмена является так называемая эмоциональная гипергликемия и глюкозурия.
Возбуждение, возникающее в ЦНС, быстро распространяется по нервным путям спинного мозга и симпатическими нервами достигает печени. Как результат часть гликогена печени распадается с образованием глюкозы. Концентрация глюкозы в крови при этом возрастает. Возбуждение симпатического отдела вегетативной нервной системы повышает уровень глюкозы в крови, а возбуждение парасимпатического отдела - снижает.
Наряду с таким непосредственным действием ЦНС на печень и поджелудочную железу важное влияние на содержание глюкозы в крови имеют гуморальные факторы. По сути механизм регулирующего влияния нервной системы на обмен углеводов реализуется, главным образом, через воздействие на эндокринные железы.
Так, снижение концентрации глюкозы в крови приводит к рефлекторному возбуждению центров в гипоталамусе. В этой части мозга происходит «переключение» с нервного пути на гуморальный (см. Гормоны).
Гуморальная регуляция углеводного обмена очень сложна. Важный регуляторное влияние на метаболизм углеводов оказывают гормоны поджелудочной железы инсулин и глюкагон и гормон мозгового вещества надпочечников - адреналин.
На обмен углеводов значительно влияют также гормоны коры надпочечников, щитовидной железы и передней доли гипофиза.
Единственным гормоном, который понижает содержание глюкозы в крови, является инсулин. Он стимулирует все три процесса усвоения глюкозы, а именно: ее транспорт в клетки, окисление до конечных продуктов - CO2 и H2O и синтез гликогена и триацилглицеринов в жировой ткани. Все остальные гормоны повышают уровень глюкозы, поэтому их называют контринсулярных.
По своему механизму действия контринсулярных гормонов существенно различаются друг от друга, но по конечным эффектом - повышением глюкозы в крови - все они являются антагонистами инсулина.
При недостаточности инсулина наблюдается гипергликемия, глюкозурия, снижение содержания гликогена в печени и мышечной ткани из-за их неспособности усваивать глюкозу; угнетение биосинтеза жирных кислот из глюкозы и ацетил-КоА и биосинтеза белков; резкое снижение активности глюкокиназы, усиление процессов глюконеогенеза. Описанная картина недостаточности инсулина особенно выразительной в случае перерождения островков Лангерганса поджелудочной железы, □-клетках которых вырабатывается инсулин. Это заболевание получило название сахарного диабета или сахарного мочеизнурение.
Тонкий механизм действия инсулина в мышцах связан, прежде всего, с повышением проницаемости клеточных мембран для глюкозы. Замедленное поступление глюкозы в мышечную клетку при недостаточности инсулина лимитирует ее метаболизм.
Гормоны коры надпочечников - глюкокортикоиды (кортизол, кортизон, кортикостерон) также действуют в печени и мышцах, проявляя антагонистическое действие в отношении инсулина. Замедляя обмен глюкозы в периферических органах и стимулируя глюконеогенез, глюкокортикоиды способны повышать уровень глюкозы крови. С этим связано возникновение так называемого «стероидного диабета» вследствие длительного применения препаратов глюкокортикоидов.
Вторым гормоном поджелудочной железы, влияет на углеводный обмен, является глюкагон, который синтезируется □-клетками островков Лангерганса и является полным антагонистом инсулина, действуя главным образом на печень. Синергистом глюкагона является гормон мозгового вещества надпочечников - адреналин.
Секреция адреналина особенно возрастает при остром стрессе, что сопровождается быстрой мобилизацией гликогена в печени и мышцах. В печени это приводит к выходу свободной глюкозы в кровь, одновременно тормозится поглощение глюкозы мышцами. Вместо глюкозы под влиянием катехоламинов (адреналина) в качестве источника энергии используются жирные кислоты, высвобождаемые из жировой ткани.
Адреналин и глюкагон ускоряют превращение неактивной фосфорилазы b в ее активную форму - фосфорилазу а. Одновременно тормозится активность гликогенсинтазы. Установлено также, что адреналин стимулирует выделение глюкагона и подавляет выделение инсулина.
Передняя доля гипофиза вырабатывает два гормона, которые имеют отношение к регуляции углеводного обмена: адренокортикотропный (АКТГ) и соматотропный (СТГ). Оба эти гормоны, по сути, действуют на обмен углеводов опосредованно. АКТГ стимулирует синтез и секрецию глюкокортикоидов в пучковой зоне коры надпочечников. Об их действии сказано выше. СТГ действует как антагонист инсулина. Он тормозит метаболизм глюкозы и стимулирует глюконеогенез в тканях, способствуя, таким образом, повышению уровня глюкозы в крови. Подытоживая вышесказанное, можно сделать вывод, что контринсулярные гормоны - адреналин, норадреналин, глюкагон, а также тироксин и трийодтиронин (последние два - гормоны щитовидной железы) стимулируют распад гликогена, а глюкокортикоиды и соматотропин стимулируют глюконеогенез.