Фармацевтическая биохимия теснейшим образом связана с наукой о лекарствах - фармакологией (греческое pharmakon - лекарства), ее разделами-фармакокинетикой, фармакодинамикой и фармакогенетике, изучающих
соответственно движение лекарственных средств в организме и влияние наследственных (генетических) факторов на эффективность медикаментозной терапии.
Создание общей теории метаболизма лекарств в организме фактически основывается на функционировании ферментных систем на разных этапах контакта лекарств с организмом и специфичности взаимодействия с естественными процессами регуляции. Исключительное значение имеет также проблема экзо-и эндогенного влияния различных факторов на синтез ферментов, участвующих в метаболизме лекарств.
Образование ферментов лекарственного метаболизма и других белков осуществляется под строгим генетическим контролем. Генетическая информация, необходимая для синтеза ферментов, в закодированной форме находится в ДНК хромосом клеточного ядра (см. Перенос генетической информации и биосинтез белка).
Среди различных причин и условий, влияющих на чувствительность организма к лекарственным средствам и эффективность фармакотерапии, важную роль играют энзимопатии - наследственные нарушения структуры и свойств ферментов лекарственного метаболизма. При энзимопатиях в ответ на введение некоторых лекарственных веществ могут возникать побочные реакции и осложнения. Энзимопатии обусловлены мутацией соответствующих генов (см. Мутации). В зависимости от характера мутации гена может измениться структура фермента. Любые нарушения в молекулярной структуре фермента сопровождаются изменениями его свойств: каталитической активности, стабильности, отношение к индукторов и ингибиторов т.д.. Многие мутации генов вызывают нарушение каталитической активности ферментов, а это влияет на метаболизм лекарственных средств. Чаще всего встречаются Энзы-мопатии, связанные со снижением активности ферментов лекарственного метаболизма вплоть до полной ее потери. Мутации в области активного центра ферментов приводят к потере их активности, в других участках - отражаются на их стабильности. Такие ферменты значительно быстрее расходуются в биохимических реакциях, обеспечивающих метаболизм лекарств. Мутация может сказаться на скорости синтеза фермента: в одних случаях она растет, в других - падает. В первом случае интенсивность метаболизма фармпрепаратов усиливается, во втором - ослабляется. Мутации могут сказаться на образовании ряда внутриклеточных индукторов и ингибиторов, влияющие на каталитические свойства ферментов. Иногда встречаются мутации, которые приводят к синтезу ферментов с качественно новыми каталитическими свойствами. Выяснить этиологию ензимопа-той, особенно у человека, тяжело и нередко невозможно. Новые исследования в области биохимической генетики уже в ближайшее время будут способствовать разработке определенных методов, которые облегчат выяснение сути эн-зимопатий в каждом конкретном случае.
Вместе с изменениями активности ферментов меняется и интенсивность метаболизма фармпрепаратов, что сказывается на их лечебных и токсическому действию. Трудно переоценить важность и такого направления, как выявление в лекарственных веществ свойств изменять активность ферментов, их метаболизируют. Уже есть данные о том, что некоторые лекарственные препараты могут депресуваты или репрессировать матричную активность хроматина. Таким образом, появилась возможность регулировать функциональное состояние оперона, а значит, синтез РНК, несущих информацию в Белоксинтезирующая аппарата клеток. Первые исследования в этом направлении показали, что под влиянием одних фармпрепаратов активность ферментов в печени и других органах возрастает (индуктивная действие), под влиянием других - падает (ингибиторная действие). В связи с увеличением активности ферментов ускоряется метаболизм лекарств, снижается степень и продолжительность фармакологического действия. Лекарственные средства, угнетающие синтез и активность ферментов, снижают интенсивность метаболизма лекарств, что приводит к росту их фармакологической активности и в большинстве случаев - токсичности.
Издавна было известно, что одно и то же лекарственное вещество у большинства больных вызывает определенный фармакологический эффект, в других отмечается очень слабая фармакологическая реакция и даже ее полное отсутствие, поскольку лекарства в этом случае очень быстро метабол-зуються и не достигают необходимой концентрации в области рецептора ; у остальных больных выявляется необычно резкая фармакологическая реакция, связанная с накоплением лекарственного средства, поскольку он очень медленно метаболизируется, а больной продолжает его принимать, что может привести к возникновению так называемых лекарственных болезней, аллергических реакций и отравления.
Поэтому действие любого фармпрепарата принято выражать определенными показателями, в частности, периодом его полувыведения из организма. Определяется он после однократного приема лекарственного вещества в стандартной дозе и выражается количеством часов, за которую из организма выводится половинная доза лекарственного средства, и обозначается Т1 / 2. Период полувыведения различных лекарственных веществ колеблются в широких пределах в зависимости от их химической структуры, липофильности, сообщение с белками, скорости выведения из организма и т.д. Имеются таблицы с данными Т1 / 2 для основных фармпрепаратов. Например, для дикумарина он равен от 25 до 72 ч, антипирина - от 6,9 до 14,9 ч, сульфаметоксазола - 8-10 ч, сульфален - 65-94 ч, бутадиона - от 1,9 до 4,1 суток, неомицина - 6-8 ч, ацетилсалициловой кислоты - 4 ч, фенобарбитала - 8 ч, для тиазидов - 12-18 ч, бутамидом - 8-12 ч и т.д.
Индивидуальные различия в интенсивности метаболизма лекарственных веществ можно проиллюстрировать на примере антипирина. По данным проведенных экспериментов (Dollery, 1975) в группе здоровых лиц (26 человек, получавших однократно 0,3 г антипирина) коэффициент периода полувыведения распределился неодинаково Из рис. 94 следует, что в 6 человек половинная доза антипирина метаболизируется быстро и выводится за 3,8-6,5 ч (при лечении таких больных фармакологический эффект может отсутствовать или проявляться слабо), в 16 человек - за 6,9-14,5 ч, т.е. фармакологическая реакция будет типичной, в 4 человека - по 15,5-25 ч, т.е. фармакологическая реакция может быть у больных необычной, с появлением негативных явлений, аллергии и др..
В настоящее время в клинике применяется так называемый антипирин-ный тест, когда по скорости метаболизма чужеродной соединения антипирина (однократной стандартной дозе) определяется антитоксическое состояние печени у больного и генетическая способность организма синтезировать ферменты лекарственного метаболизма. Антипирин - это вещество, которое легко распределяется в водной среде организма, почти не связывается с белками крови и имеет анальгезирующее, жаропонижающее и противовоспалительное действие.
Определение Т1 / 2 позволяет контролировать наличие фармакологического эффекта у больного, а также предупредить негативное косвенное действие фармпрепарата благодаря взаимозаменяемости лекарств, приема фармакологических средств, которые усиливают или замедляют биосинтез ферментов лекарственного метаболизма, проведению специальных профилактических мероприятий.
Сейчас врачу необходимо иметь не только определенный анамнез больного, результаты клинических исследований крови, мочи и т.д., но и информацию о способности организма больного метаболизировать и выводить лекарственные вещества и их метаболиты. Зависимости от этого совместно с клиническим провизором составляется индивидуальная программа лечения больного. Особенно это важно в случае комбинированного лечения несколькими препаратами. Здесь необходимо знать метаболизм каждого, а также совокупное влияние препаратов на организм, на пути их обезвреживание и выведение. Следует избегать назначения лекарств, имеющих общие пути обезвреживания, это может замедлить их метаболизм. Сегодня насчитывается более 5000 наименований лекарств. Врач и клинический провизор должны выбрать только те, которые необходимы конкретному больному с учетом вышеупомянутых и многих других факторов.
От скорости метаболизма лекарственных веществ зависит доза, частота и длительность их приема. Так, если препарат метаболизуеть-ся быстро, то для достижения терапевтического эффекта необходимы большие дозы или увеличение частоты приема (это касается пенициллина, сульфаниламидов короткого и среднего действия). Если обмен замедлен, нужно действовать наоборот (это касается сульфаниламидов длительного действия, гормонов щитовидной железы и т.д.). При приеме некоторых лекарств, особенно имеющих способность к связыванию с белками, необходимо делать перерыв.
Создавать новые лекарственные средства и изучать механизм их действия нельзя без всестороннего изучения метаболизма. Метаболизм лекарственных веществ является обширной участком исследований в таких областях, как фармакология, фармация, биохимия, аналитическая и токсикологическая химия. Результаты и обобщения этих исследований является той фундаментальной основой, на которой строится и развивается научная и рациональная фармакотерапия заболеваний и их профилактика.