После экстравазации лимфоциты попадают из двухмерного пространства на эндотелии сосудов в трехмерный - в межклеточной среде, так называемый внеклеточный матрикс (ПКМ). Основным реактивности относительно
собственных веществ называют естественной иммунной толерантностью. Слово «толерантность» (от лат. Tolerantis - терпеливый) означает «терпимость». Естественная толерантность играет важную роль в сохранении антигенной индивидуальности особи. Кроме естественной различают приобретенный, или индуцированную, иммунную толерантность. Иногда приобретенную толерантность называют иммунным параличом. Следовательно, естественная толерантность (аутотолеранттасть, self-tolerance) - это толерантность к своим антигенов, а индуцированная толерантность - это терпимость к чужеродным (non-self-tolerance) антигенов. Толерантность можно воспроизвести в эксперименте. Поэтому такой тип индуцированной толерантности называют искусственной толерантностью.
Значительное количество болезней связано как с потерей естественной толерантности (различные аутоиммунные заболевания), так и с нежелательным вступлением толерантности к инфекционным агентам или опухолей, в результате чего иммунная система становится неспособной эффективно противостоять инфекции или злокачественном заболеванию. Кроме того, раскрытие механизмов естественной толерантности позволило бы разработать подходы для длительного приживления трансплантатов, что обусловило бы значительный прогресс в трансплантационной медицине. Однако наука сейчас еще не способна с уверенностью ответить на большинство вопросов относительно молекулярных механизмов, лежащих в основе формирования естественной толерантности. Значительное количество экспериментальных подходов для индуцирования искусственной толерантности и ее перенос другим животным позволили детально описать различные ее проявления, однако неизвестно, насколько эти экспериментальные модели отражают механизмы, лежащие в основе формирования естественной толерантности.
Считают, что естественная толерантность, как и искусственная, индуцированная антигенами, но не чужеродными, а собственными, с которыми лимфоидная система контактирует в ходе индивидуального развития и создания новых лимфоцитов в первичных лимфоидных органах. Поэтому, по определению экспертов ВОЗ, толерантность является специфической иммунной ареактивнистю, что индуцированная антигеном В рамках этого определения толерантность является противоположностью вторичной иммунном ответе.
Антигены, которые индуцируют толерантность, называют толерогенамы Поскольку толерантность может иметь различные степени проявления, то ее можно определить как индуцированную антигеном потерю или снижение способности лимфоидной системы осуществлять специфический иммунный ответ против этого самого антигена. Иммунную толерантность следует отличать от генетически детерминированной несостоятельности отвечать на определенные антигены вследствие отсутствия у этих антигенов иммуногенных свойств, отсутствия необходимых аллелей МЧС или репертуара рецепторов. Толерантность нужно также отличать от других форм угнетения иммунного ответа - иммунодефицитных состояний и состояний иммунной депрессии. В отличие от последних иммунная толерантность всегда специфична, т.е. отсутствие ответа на определенный антиген (толероген) не лишает организм способности нормально отвечать на введение других антигенов. Следовательно, иммунная толерантность является физиологической функцией иммунной системы, а иммунодефициты - патологией.
Естественная иммунная толерантность - регуляторный механизм иммунной системы, основанной на элиминации или инактивации лимфоидных клеток, специфических к антигенам определенного организма. Этот механизм предотвращает развитие аутоиммунных реакций.
На существование механизмов, которые бы предотвращали образование антител против собственных антигенов организма, обращали внимание еще П. Эрлих и другие первооткрыватели антител. В 1938 г. Трауб, перещеплюючы вирус лимфоцитарного хориоменингита на куриных эмбрионах, заметил, что птицы, которые развиваются из зараженных эмбрионов, не развивают иммунный ответ к этому вирусу, тогда как интактные стри устойчивы к вызванной им инфекции. В 1945 г. Р. Оуэн установил, что в крови дизиготных телят-близнецов, которые в эмбриональном периоде имели общий плацентарный кровоток, содержатся эритроциты, принадлежащих к двум различным группам крови. Кроме того, такие телята легко переносили переливание крови от одного к другому. Эти наблюдения наводили на мысль, что формирование естественной толерантности иммунной системы ко всем собственным антигенам происходит в эмбриональный период. В 1949 г. Ф. Бернет и ф. Феннер высказали предположение, что толерантность к собственным антигенам не является генетически детерминированной или врожденной, а формируется в период созревания иммунной системы вследствие контакта незрелых лимфоцитов с собственными антигенами, которые затем в постэмбриональный период воспринимаются иммунокомпетентными клетками как «свое».
Ф. Бернет и Ф. Феннер предположили, что субстанции, которые образуются в opгaнiзми в эмбриональном периоде, контактирующих с лимфоидной системой, распознаются как «свои», и к ним возникает иммунная толерантность, которая становится нормой после завершения созревания иммунной системы. Они также высказали предположение, что чужориди антигены, введенные в организм животного в эмбриональный или ранний постнатальный период, будут восприняты незрелой иммунной системой как собственные и до них сформируется толерантность, т.е. организм учится распознавать «свое» и «чужое» еще в процессе развития. Однако, работая с антигеном, к которому толерантность формируется трудно (вирус гриппа), Ф. Бернет не доказал этого гениального предположения.
Способность иммунной системы дифференцировать «свое» и «чужое» предотвращает развитие аутоиммунных реакций против компонентов собственных тканей. Механизм иммунной толерантности препятствует клонам имунокомпетеньтих клеток, специфических к антигенам, которые постоянно содержатся в организме в высоких концентрациях, занять доминирующее положение в популяции лимфоидных клеток и вызвать нерегулируемую экспансию этих клонов в организме.
Чтобы проверить предположение Ф. Бернета и Ф. Феннера, Р. Билингхем, Л. Б. Брент и П. Медавар (1953) провели исследование по трансплантации эмбрионов мышей клеток аллогенной кроветворной ткани. Эти исследователи доказали возможность искусственного воспроизводства устойчивой иммунной толерантности к аллогенных трансплантатов.
П. Медавар с соавторами показали, что введение аллогенных лимфоидных клеток эмбрионам мышей приводит к снижению или полной потере взрослыми организмами, развившиеся из таких эмбрионов, способности удалять антигены линии донора (синтезировать специфические антитела, отторгать трансплантат, реагировать в ЗКЛ).