Иммунокомпетентные клетки взрослых животных толерантные (ареактивные) по антигенов собственного организма, с которыми они контактируют в эмбриональном периоде. Однако частое обнаружение аутоантител у
здоровых особей свидетельствует о том, что даже естественная толерантность не является абсолютной. Причины отмены толерантности, как и механизмы ее формирования, во многих случаях остаются нераскрытыми.
В эксперименте искусственно индуцированный состояние толерантности прекращается после введения в организм толерантного животные живых лимфоцитов лимфатического узла сенсибилизированных или нормальных сингенних животных. Отличие толерантности предопределяет и трансплантация лимфоцитов от животных с ГСТ к этому антигену.
Состояние искусственной толерантности нарушается под влиянием неспецифических стимуляторов лимфоцитов, например эндотоксинов (ЛПЦ). Способность к образованию антител, потеряна после облучения, восстанавливается под влиянием парентерально введенных эндотоксинов.
После исчезновения толерантности способность вырабатывать антитела или отторгать трансплантат восстанавливается. Потеря толерантности к собственным антигенам приводит к аутоиммунным заболеваниям, а потеря толерантности к чужеродным антигенам приводит сенсибилизации. Нарушение толерантности к собственным антигенам происходит спонтанно у мышей линии NZB. В возрасте свыше 3 мес. у них обнаруживаются аутоантитела к эндогенным антигенам: эритроцитов, рибонуклеопротеидив, кардиолипину, коллагена и других веществ, фактически эта линия мышей используется как экспериментальная модель для изучения системной красной волчанки. Выявлены линии кур, у которых в период половой зрелости возникает тиреощит и проявляются антитиреоидные аутоантитела. Снижение толерантности к собственным антигенам основном зависит от Т-клеток, поскольку не все В-клетки в норме толерантны ко всем аутоантигенов.
Причины нарушения толерантности разные. Одна из них - присоединение к собственным белков чужеродных гаптенов. При этом гаптен может изменять структуру белка так, что он становится чужеродным для собственного организма. Такой механизм образования аутоантигенов при тромбоцитопенической пурпуре наблюдается у больных, леченных седормидом.
Толерантности не к антигенов, которые в норме недоступны для лимфоидных клеток. Некоторые места в организме относятся к так называемым имунопривилейованих сайтов, куда не могут попасть наивные Т-лимфоциты. К таким сайтам относится, например, центральная нервная система. Показано, что если животных иммунизировать аутологичной белком миелином, введенным в полном адъюванта Фрейнда, то у них развивается аутоиммунная реакция против собственной нервной ткани. Толерантность в центральных лимфоидных органах также не формируется при поздней появлении антигена (сперма), когда толерантность индуцировать уже трудно. Так можно объяснить наличие аутоантител к сперме при определенных патологиях. Потеря толерантности может происходить под влиянием адъювантов, перекрестных антигенов, в результате соматических мутаций в генах, кодирующих собственные белковые антигены, или в генах рецепторов иммунокомпетентных клеток. В собственных антигенов могут изменяться физико-химические свойства, например, агрегированный у-глобулин и покрыт вирусами эритроцит приобретают антигенные свойства.
Особенно опасным является срыв толерантности вследствие перенесенных инфекций. Считают, что инфекционные агенты могут быть одним из этиологических факторов в патогенезе многих аутоиммунных болезней. Например, хорошо известно, что ревматизм иногда бывает связан с перенесенной стрептококковой инфекции, артрит - с такими вирусными инфекциями, как корь и краснуха, и тому подобное. Это объясняют перекрестными детерминантами белков инфекционных агентов и собственных белков. Компоненты клеточной стенки или вирусного капсида в этом случае выполняют роль адъюванта, стимулируя развитие воспаления и инициирование специфических иммунных реакций даже к тем детерминант, к которым в норме иммунная система была толерантной.
Экспериментальной моделью для изучения механизмов срыва иммунной толерантности после перенесенных инфекций является трансгенные мыши, экспрессирующих белок капсида вируса гриппа в клетках поджелудочной железы. В норме мыши толерантны к этому белку и воспринимают его как свой собственный. Однако после перенесенной гриппозной инфекции у мышей появляются цитотоксические лимфоциты, которые атакуют клетки поджелудочной железы и у мышей развивается сахарный диабет. Одним из возможных механизмов срыва толерантности в этом случае может быть активация дендритных клеток в слизистых оболочках под действием живых вирусных частей. В норме дендритные клетки не презентовали антигенов этого вируса, поскольку он был локализован только в пределах поджелудочной железы. По инфекционного процесса ДК, которые фагоцитувалы вирусные частицы, активируются, переходят в лимфатические узлы, где и презентуют вирусные пептиды цитотоксических лимфоцитов. Итак, состояние системы естественной защиты может существенно влиять на индуцирования или срыв толерантности, может оказаться опасным при наличии у возбудителя перехреснореагуючих антигенных детерминант.
Зависимости от конкретных условий состояние иммунной толерантности бывает полезным или вредным. Естественная толерантность к собственным антигенам - явление физиологическое, что обеспечивает гомеостаз. Нарушение толерантности вызывает возникновение аутоиммунных процессов. При трансплантации индуцирования толерантности к антигенам донора способствует удлинению продолжительности выживания трансплантата. По толерантности к инфекционным агентам снижается резистентность организма к инфекции и животные погибают от малых доз патогенных микробов. Формирование толерантности к антигенам опухолей усиливает рост этих опухолей.