В отличие от своих предшественников, Д.И.Менделеев был глубоко убежден в существовании естественной взаимосвязи между всеми химическими элементами, как между подобными, так и между непохожими.
За основу систематизации химических элементов Менделеев выбрал относительную атомную массу, считая, что она является главной характеристикой химического элемента. Она не меняется при образовании элементом простой или сложной вещества. Располагая символы всех известных на то время 63 химических элементов в ряд согласно порядке возрастания их относительной атомной массы, он заметил, что элементы со сходными свойствами (например, щелочные металлы) не являются непосредственно друг за другом, а периодически (регулярно) повторяются . Оказалось, что так же закономерно, через определенный интервал, повторяется «химический характер» соединений элементов. Эти закономерности более или менее четко прослеживаются по всему ряду элементов, расположенных в порядке увеличения их атомных масс.
Анализируя последовательность элементов, Менделеев обнаружил, что зависимость свойств элементов и их соединений от атомной массы является периодической. В 1869 году он сформулировал Периодический закон: свойства химических элементов, а также образуемых ими простых и сложных веществ находятся в периодической зависимости от относительных атомных масс элементов.
В связи с открытием сложного строения атома было изменено и формулировки Периодического закона: свойства химических элементов, а также образуемых ими веществ находятся в периодической зависимости от зарядов их атомных ядер.